烟碱乙酰胆碱受体的螺哌啶变构调节剂制造技术

本公开涉及可用作α7 nAChR调节剂的式I化合物、包含此类化合物的组合物以及此类化合物用于预防、治疗或改善疾病的用途，所述疾病特别是中枢神经系统病症如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和精神分裂症中的认知损害，以及针对L‑DOPA诱发的运动障碍和炎症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】烟碱乙酰胆碱受体的螺哌啶变构调节剂
本公开涉及可用作α7nAChR调节剂的化合物、包含此类化合物的组合物以及此类化合物用于预防、治疗或改善疾病的用途，所述疾病特别是中枢神经系统病症如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和精神分裂症中的认知损害。
技术介绍
α7nAChR是快速脱敏的配体门控离子通道，其对Ca2+具有高渗透性。在人脑中，α7nAChR在与认知相关的皮质层和海马区中高度表达，参见例如Breese等，J.Comp.Neurol.(1997)387:385-398。在神经元中，α7nAChR位于突触前和突触后结构中，在这里，受体的激活可调节神经递质释放、神经元兴奋性和细胞内信号传导，参见例如Frazier等，J.Neurosci.(1998)18:1187-1195。认知损害在许多神经和精神疾病中都很普遍，包括阿尔茨海默氏病(AD)、精神分裂症和帕金森氏病，并且胆碱能信号传导障碍会导致这些疾病的认知损害，参见例如Francis等，J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry(1999)66:137-147。例如，AD发病机理的一个主要特征在于基底前脑核中胆碱能神经元的丧失，而通过抑制乙酰胆碱酯酶来增加胆碱能传递是AD认知症状的护理标准。更具体到α7nAChR，最近证实，Encenicline(一种α7nAChR部分激动剂)会改善阿尔茨海默氏病中的认知，参见例如MoebiusH等,67thAnnualMeeting.Am.Acad.Neurol.(AAN)2015,AbstP7.100。精神分裂症病因中牵涉α7nAChR的证据来自表明精神分裂症患者大脑中神经元α7nAChR的表达降低的研究及精神分裂症患者经常抽烟的观察，这据信是自我医疗的一种形式。另外，编码α7nAChR的基因CHRNA7(其会影响α7nAChR蛋白质的表达)的启动子区域中的变异与精神分裂症的症状相关，参见例如Sinkus等，Neuropharmacology(2015)96:274-288。此外，来自临床试验的越来越多的证据已表明，用激动剂激活α7nAChR可能对认知具有有益的效果，参见例如Keefe等，Neuropsychopharmacology(2015)40:3053-3060和Bertrand等，PharmacologyReviews(2015)67:1025-1073。因此，靶向α7nAChR代表了一种治疗与各种认知病症相关的认知损害的治疗策略。帕金森氏病(PD)是一种神经退行性疾病，其特征在于进展性运动功能缺损，如震颤、运动迟缓、僵直和姿势反射受损。与该疾病相关的主要病理发现是黑质中多巴胺能神经元的变性，其导致纹状体中多巴胺能调节(tone)的丧失。L-DOPA是PD中运动症状的当前标准治疗方法。然而，在PD患者中长期采用L-DOPA治疗也会诱发运动障碍，这是L-DOPA疗法的副作用。新的证据线索表明，在若干动物模型中，激活α7nAChR可急性缓解运动障碍，参见例如Zhang等，J.Pharmacol.Exp.Ther.(2014)351:25-32。另外，越来越多的证据显示，采用α7nAChR激动剂预治疗可预防黑质纹状体神经元中的神经退行性变，这表明α7激活也可能具有缓解疾病的性质，参见例如Suzuki等，J.Neurosci.Res.(2013)91:462-471。总体而言，α7nAChR是改善疾病进展和管理运动障碍的诱人靶标。除了在中枢神经系统中表达外，α7nAChR还在外周免疫细胞中广泛表达，所述细胞包括巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞以及B和T细胞，参见例如Rosas-Ballina等，Science(2011)334:98-101。外周α7nAChR的激活对于经由胆碱能抗炎途径抑制促炎细胞因子的释放是至关重要的，参见例如Wang等，Nature(2003)421:384-388。因此，α7nAChR是若干炎性疾病如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化的潜在靶标，参见例如WJdeJonge等，BritishJ.Pharmacol.(2007)151:915-929。近年来，人们已经提出α7选择性正变构调节剂(PAM)作为治疗AD、PD和精神分裂症中的认知损害以及L-DOPA诱发的运动障碍和炎症的治疗方法。相比于激活通道的α7激动剂(无论是否内源激动剂)，PAM会增加内源激动剂的效价强度而不会干扰神经传递的时间和空间完整性。α7PAM有两类：I型和II型，其根据调制的功能性能的不同而不同。I型PAM(例如NS1738，参见例如Timmermann等，J.Pharmacol.Exp.Ther.(2007)323:294-307)主要影响峰值电流，对受体钝化几乎没有或没有影响，而II型PAM(例如PNU120596，参见例如Hurst等，J.Neurosci.(2005)25:4396-4405)明显延迟受体的钝化。另外，推测通过与受体的非保守区域结合，α7nAChRPAM可具有相关通道靶标之上的改善的选择性。本专利技术涉及显示出α7nAChR的正变构调节的新的一类化合物。
技术实现思路
本公开涉及式I和II的新型化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物可或作为化合物或作为其药学上可接受的盐(适当时)而用于调节α7nAChR，预防、治疗或改善疾病，特别是中枢神经系统病症如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和精神分裂症中的认知损害，和/或作为药物组合物成分使用。作为药物组合物成分，这些化合物及其盐可以是主要的活性治疗剂，并且在适当时可与其他治疗剂组合，其他治疗剂包括但不限于乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、β-分泌酶抑制剂、M4mAChR激动剂或PAM、mGluR2拮抗剂或NAM或PAM、5-HT6拮抗剂、组胺H3受体拮抗剂、PDE4抑制剂、PDE9抑制剂、HDAC6抑制剂、抗精神病药、MAO-B抑制剂和左旋多巴。在一个方面，本专利技术涉及式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：n为0、1或2；X为S(O)2或C(O)；R1选自NRaRb和Rc；Ra选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立选自R8的取代基所取代；Rb为H或(C1-C4)烷基；Rc为(C1-C4)烷基，其中所述烷基任选被R9所取代；或者Rc为杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个或多个R10所取代；A为5-元杂芳基环，其被1至3个R基团所取代，所述R基团各自独立地选自OH、氧代、NR6R7、CN、烷氧基、卤素、氨基烷基、羟烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的所述R基团任选被一个或多个独立选自R11的取代基所取代；R2独立地为卤素、(C1-C4)烷基或O(C1-C4)烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素所取代；或者，当均为(C1-C4)烷基并且连接到同一个碳原子时，两个R2任选地可一起形成环丙基、环本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180501 US 62/665,0911.具有式I的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
n为0、1或2；
X为S(O)2或C(O)；
R1选自NRaRb和Rc；
Ra选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立选自R8的取代基所取代；
Rb为H或(C1-C4)烷基；
Rc为(C1-C4)烷基，其中所述烷基任选被R9所取代；或者Rc为杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个或多个R10所取代；
A为5-元杂芳基环，其被1至3个R基团所取代，所述R基团各自独立地选自OH、氧代、NR6R7、CN、烷氧基、卤素、氨基烷基、羟烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的所述R基团任选被一个或多个独立选自R11的取代基所取代；
R2独立地为卤素、(C1-C4)烷基或O(C1-C4)烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素所取代；
或者，当均为(C1-C4)烷基并且连接到同一个碳原子时，两个R2任选地可一起形成环丙基、环丁基或环戊基环，或者，当均为(C1-C4)烷基并且不连接到同一个碳原子时，两个R2任选地可一起形成桥环，其中所述环丙基、环丁基、环戊基或桥环可任选被一个或多个独立选自OH、卤素或(C1-C4)烷基的取代基所取代；
R3为H、卤素或(C1-C4)烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素所取代；
R4为H、卤素或(C1-C4)烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素所取代；
或者，R3和R4任选地可一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环，其中所述环可任选被一个或多个独立选自OH、卤素或(C1-C4)烷基的取代基所取代；
R5为H或(C1-C4)烷基；
R6为H或(C1-C4)烷基；
R7为H或(C1-C4)烷基；
R8为OH、(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R9为芳基、杂芳基或杂环基；
R10为甲基或羟基；
R11为卤素、OH、氧代、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、S(C1-C4)烷基、C＝O(C1-C4)烷基、NR12R13、(C＝O)NR6R7、(C＝O)OR6、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、O(C3-C6)环烷基、C＝O(C3-C6)环烷基、芳基、O-芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、CF3、OCF3、OCH3、CN、OH和氧代所取代；
R12为(C1-C4)烷基、杂环基、环烷基、杂芳基、芳基或(C＝O)R6，其各自任选被一个或多个独立选自卤素、(C1-C4)烷基和OH的取代基所取代；并且
R13为(C1-C4)烷基、杂环基、环烷基、杂芳基、芳基或(C＝O)R6，其各自任选被一个或多个独立选自卤素、(C1-C4)烷基和OH的取代基所取代。


2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-X-R1为


3.权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2独立地为甲基、乙基或F。


4.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为5-元杂芳基环，其被1个独立选自OH、氧代、NR6R7、CN、烷氧基、卤素、氨基烷基、羟烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的R基团所取代，其中选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的所述R基团进一步任选被一个或多个独立选自R11的取代基所取代。


5.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选被一个或多个独立选自R11的取代基所取代。


6.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为环己基、苯基、吡唑基、吡啶基或异噁唑基，其各自任选被一个或多个独立选自R11的取代基所取代。


7.权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4独立选自H、F和甲基。


8.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II)：



或其药学上可接受的盐，其中：
m为0、1、2或3；
Z独立地选自F、Cl、Br、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CF3、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3和环丙基；
环A为噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、异噻唑基、噻唑基、吡唑基或咪唑基；
环B为环己基、苯基、吡唑基、吡啶基或异噁唑基；
R3为H、F或(C1-C4)烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素所取代；并且
R4为H、F或(C1-C4)烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素所取代。


9.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(II)或其药学上可接受的盐，其中：
m为0、1或2；
Z独立地选自F、Cl、Br、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CF3、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3和环丙基；
环A为噁二唑基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基；
环B为苯基、吡唑基、吡啶基或异噁唑基；
R3和R4均为H，或者R3和R4均为F。


10.权利要求1所述的化合物，其选自
(1R)-1-{5-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-[5-(2,5-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
4,4-二氟-1-{3-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺，非对映体C；
1-{3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-4-氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；非对映体E；
(1R)-1-{3-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
1-{3-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-4-甲基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺，非对映体D；
(1R)-1-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{5-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-2-[5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-2-{5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-2-[3-(3-环丙基异噁唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-1,1-二氟-2-{3-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-2-{5-[2-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-1,1-二氟-2-{5-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-2-[5-(1-环丙基-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2S)-2-[5-(1-环丙基-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-2-[5-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-1,1-二氟-2-{5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-1,1-二氟-2-[5-(2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
1,1-二氟-2-{3-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-6-(甲基磺酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷；
(2R)-1,1-二氟-2-[5-(1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-[4-(3-环丙基异噁唑-4-基)-1,3-噁唑-2-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-1,1-二氟-2-{2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1,3-噁唑-4-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-2-[5-(1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-6-(甲基磺酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷，对映体A；
(1R)-1-[5-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-[5-(3-环丙基-5-甲基异噁唑-4-基)-1,3-噁唑-2-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-2-{5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-2-[5-(2-环丙基-5-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷6-磺酰胺；
(2R)-2-[2-(3-环丙基异噁唑-4-基)-1,3-噁唑-4-基]-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
2-[3-(2,5-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,1-二氟-6-(甲基磺酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷；
(1R)-1-[5-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-2-[5-(2,5-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-2-{2-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-1,3-噁唑-4-基}-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
1,1-二氟-2-{1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
1,1-二氟-2-{5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噻二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-1,1-二氟-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-1,1-二氟-2-{3-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{3-[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-1,1-二氟-2-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-2-[3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-1,1-二氟-2-{3-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
1-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-[(吡啶-2-基甲基)磺酰]-6-氮杂螺[2.5]辛烷；
1-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-(噻吩-3-基磺酰)-6-氮杂螺[2.5]辛烷；
1-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-[(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)磺酰]-6-氮杂螺[2.5]辛烷；
1-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰]-6-氮杂螺[2.5]辛烷；
1-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-[(2-苯基乙基)磺酰]-6-氮杂螺[2.5]辛烷；
4-({1-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基}磺酰)-2,1,3-苯并噁二唑；
6-({1-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基}磺酰)-1,3-苯并噻唑；
4-({1-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基}磺酰)-5-羟基-3-甲基-1,2,3-噁二唑-3-鎓三氟乙酸盐；
N-叔丁基-1-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酰胺；
1-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-N-环己基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酰胺；
1-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-N-(吡啶-2-基甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
1-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-N-(异噻唑-5-基甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酰胺；
N-苄基-1-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酰胺；
1-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-(甲基磺酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷；
1-{3-[2-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
1-{3-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
2-[3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-[3-(3-环丙基异噁唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-2-[3-(3-环丙基-5-甲基异噁唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-2-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-1,1-二氟-2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-1,1-二氟-2-{3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-2-{3-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-2-[3-(1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-1,1-二氟-2-[3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{3-[5-环丙基-3-(三氟甲基)异噁唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
1-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-2-[3-(1-环丙基-1H-吡唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-2-{3-[3-环丙基-5-(三氟甲基)异噁唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-2-{3-[5-环丙基-3-(三氟甲基)异噁唑-4-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
1,1-二氯-2-{3-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-[5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-[5-(2-氰基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{5-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{5-[5-溴-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{5-[2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{5-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{5-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-[5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-[5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{5-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{5-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-[5-(2,4-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{5-[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{5-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{5-[4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-{5-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-[5-(2,4,5-三甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(2R)-2-[5-(2-环丙基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-[5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-磺酰胺；
(1R)-1-[5-(1-环丙基-3-甲基-1H-吲哚...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·M·克罗利，B·T·坎贝尔，H·R·乔巴尼扬，J·I·费尔斯，D·G·吉亚迪恩，T·J·格雷肖克，K·J·里维蒂，V·L·雷达，I·M·贝尔，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US