用于CAR T细胞疗法的顺序方法技术

本发明专利技术涉及治疗癌症患者的方法，其通过向所述患者施用包含CAR T细胞的组合物且向所述患者施用通过接头连接于靶向部分的小分子。本发明专利技术还涉及用于此类方法的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于CART细胞疗法的顺序方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年2月23日提交的美国临时专利申请第62/634,573号，2018年4月11日提交的美国临时专利申请第62/656,265号，2018年8月29日提交的美国临时专利申请第62/724,345号，和2018年9月26日提交的美国临时专利申请第62/736,730号的优先权，所有上述的公开内容均在此以其整体通过引用明确并入本文。
本专利技术涉及一种治疗癌症患者的方法，其通过向该患者施用包含CART细胞的组合物且向该患者施用通过接头连接于靶向部分的小分子。本专利技术还涉及一种用于此类方法的组合物。
技术介绍
基于淋巴细胞(例如，T细胞)的过继转移至患者中的免疫疗法是一种有价值的治疗癌症及其他疾病的疗法。基于淋巴细胞的过继转移的免疫疗法的发展已取得重大进步。在许多不同类型的免疫治疗剂中，所研发的最有前景的免疫治疗剂之一为表达嵌合抗原受体的T细胞(CART细胞)。嵌合抗原受体(CAR)是一种经设计以靶向特定抗原，例如肿瘤抗原的基因工程化受体。此靶向可引起针对肿瘤的细胞毒性，例如使得表达CAR的CART细胞可经由特定肿瘤抗原靶向及杀死肿瘤。第一代CAR由识别区及活化信号传导结构域构成，识别区例如用于识别和结合由肿瘤表达的抗原的衍生自抗体的单链片段可变(scFv)区，活化信号传导结构域例如T细胞CD3ζ链可在CAR中充当T细胞活化信号。虽然CART细胞已在体外显示阳性结果，但其在临床试验中消除疾病(例如癌症)的成果有限。一个问题为无法在体内延长活化并扩增CART细胞群体。为了解决此问题，共刺激结构域(例如，CD137、CD28或CD134)已包括于第二代CAR中，以达成在体内延长T细胞的活化。共刺激结构域的添加增强含CAR的T细胞的体内增殖及存活，且初始临床数据已显示此类构建体为有前景的治疗诸如癌症的疾病的治疗剂。虽然CART细胞疗法已得到改善，但仍有若干问题。首先，可由于表达被CART细胞靶向的抗原(例如，肿瘤相关抗原)的正常细胞而出现“脱靶”毒性。其次，可发现不受调控的CART细胞活化，其中通过CART细胞对患病细胞(例如，癌细胞)进行的快速且不受控制的消除诱导一系列代谢紊乱，称为肿瘤溶解综合征或细胞因子释放综合征(CRS)，其对患者可为致命的。肿瘤溶解综合征及CRS可由于施用不能容易调控且不受控制地活化的CART细胞而引起。因此，虽然CART细胞显示出作为治疗诸如癌症的疾病的工具的极大前景，但仍需要提供减少脱靶毒性及对CART细胞活化的更精确控制的额外CART细胞治疗方法。
技术实现思路
在本文所描述的各种实施方案中，通过接头连接于靶向部分的小分子配体用作癌症与CART细胞之间的桥，引导CART细胞至癌症以改善癌症。在一个实施方案中，“小分子配体”可为例如叶酸化合物、DUPA、NK-1R配体、CAIX配体、γ谷氨酰基转肽酶的配体、NKG2D配体或CCK2R配体，其中每一种为特异性结合于癌细胞的小分子配体(即，与正常组织相比，这些配体的受体在癌症上过表达)。在一个实施方案中，“小分子配体”连接于与由CART细胞表达的CAR结合的“靶向部分”。在各种实施方案中，“靶向部分”可选自例如2,4-二硝基苯酚(DNP)、2,4,6-三硝基苯酚(TNP)、生物素、地高辛(digoxigenin)、荧光素、荧光素异硫氰酸酯(FITC)、NHS-荧光素、五氟苯基酯(PFP)、四氟苯基酯(TFP)、打结素(knottin)、赛丁素(centyrin)及DARPin。“靶向部分”结合于由CART细胞表达的基因工程化的CAR的识别区。因此，CAR(例如，抗体、Fab、Fv、Fc、(Fab')2片段及其类似者的单链片段可变区(scFv))的识别区指向“靶向部分”。因此，通过接头连接于靶向部分的小分子配体充当癌症与CART细胞之间的桥，引导CART细胞至癌症以改善癌症。在一个实施方案中，提供一种治疗癌症的方法。该方法包括i)向患者施用至少一个剂量的包含CART细胞的CART细胞组合物，其中CART细胞包含指向靶向部分的CAR；ii)向患者施用化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物包含由接头连接于靶向部分的小分子配体，且其中该化合物或其药学上可接受的盐以至少第一剂量递增顺序及第二剂量递增顺序施用。在另一实施方案中，提供一种治疗癌症的方法。该方法包括i)向患者施用至少一个剂量的包含CART细胞的CART细胞组合物，其中CART细胞包含指向靶向部分的CAR；ii)向患者施用化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物包含通过接头连接于靶向部分的小分子配体，且其中该化合物或其药学上可接受的盐以第一剂量递增顺序施用，其中如果在第一剂量递增顺序中出现严重CRS，则使用较低剂量递增顺序施用该化合物或其药学上可接受的盐，其中较低剂量递增顺序中的化合物或其药学上可接受的盐的第一剂量低于以第一剂量递增顺序施用的化合物或其药学上可接受的盐的第一剂量。在一个实施方案中，在较低剂量递增顺序中，可在分开的三天以全剂量的化合物或其药学上可接受的盐的约0.5%、约5%及约50%施用化合物或其药学上可接受的盐。额外实施方案亦由以下列举的条款描述。亦涵盖与本专利申请的
技术实现思路
部分、说明性实施方案的详细描述部分、实施例部分或权利要求书所述的任何适用实施方案组合的任何以下实施方案。1.一种治疗癌症的方法，该方法包括：i)向患者施用至少一个剂量的包含CART细胞的CART细胞组合物，其中所述CART细胞包含指向靶向部分的CAR；ii)向该患者施用化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物包含通过接头连接于靶向部分的小分子配体，且其中该化合物或其药学上可接受的盐以至少第一剂量递增顺序及第二剂量递增顺序施用。2.如条款1的方法，其中该化合物或其药学上可接受的盐以至少第一剂量递增顺序、第二剂量递增顺序及第三剂量递增顺序施用。3.如条款1的方法，其中该化合物或其药学上可接受的盐以至少第一剂量递增顺序、第二剂量递增顺序、第三剂量递增顺序及第四剂量递增顺序施用。4.如条款1的方法，其中该化合物或其药学上可接受的盐以至少第一剂量递增顺序、第二剂量递增顺序、第三剂量递增顺序、第四剂量递增顺序及第五剂量递增顺序施用。5.如条款1的方法，其中该化合物或其药学上可接受的盐以至少第一剂量递增顺序、第二剂量递增顺序、第三剂量递增顺序、第四剂量递增顺序、第五剂量递增顺序及第六剂量递增顺序施用。6.如条款1至5中任一项的方法，其中向该患者施用第一剂量的所述CART细胞及第二剂量的所述CART细胞。7.如条款6的方法，其中所述CART细胞的该第一剂量为监测该患者对所述CART细胞的耐受性的测试剂量。8.如条款6的方法，其中所述CART细胞的该第二剂量包含比该第一剂量的所述CART细胞更高剂量的所述CART细胞。9.如条款6至8中任一项的方法，其中所述CART细胞的该第一剂量包含约0.5×105个所述CART细胞/公斤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：/ni)向患者施用至少一个剂量的包含CAR T细胞的CAR T细胞组合物，其中所述CAR T细胞包含指向靶向部分的CAR；/nii)向所述患者施用化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物包含通过接头连接于靶向部分的小分子配体，且其中所述化合物或其药学上可接受的盐以至少第一剂量递增顺序及第二剂量递增顺序施用。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180223 US 62/634573;20180411 US 62/656265;2018081.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：
i)向患者施用至少一个剂量的包含CART细胞的CART细胞组合物，其中所述CART细胞包含指向靶向部分的CAR；
ii)向所述患者施用化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物包含通过接头连接于靶向部分的小分子配体，且其中所述化合物或其药学上可接受的盐以至少第一剂量递增顺序及第二剂量递增顺序施用。


2.如权利要求1的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以至少第一剂量递增顺序、第二剂量递增顺序及第三剂量递增顺序施用。


3.如权利要求1的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以至少第一剂量递增顺序、第二剂量递增顺序、第三剂量递增顺序及第四剂量递增顺序施用。


4.如权利要求1的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以至少第一剂量递增顺序、第二剂量递增顺序、第三剂量递增顺序、第四剂量递增顺序及第五剂量递增顺序施用。


5.如权利要求1的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以至少第一剂量递增顺序、第二剂量递增顺序、第三剂量递增顺序、第四剂量递增顺序、第五剂量递增顺序及第六剂量递增顺序施用。


6.如权利要求1至5中任一项的方法，其中向所述患者施用第一剂量的所述CART细胞和第二剂量的所述CART细胞。


7.如权利要求6的方法，其中所述CART细胞的所述第一剂量为监测所述患者对所述CART细胞的耐受性的测试剂量。


8.如权利要求6的方法，其中所述CART细胞的所述第二剂量包含比所述第一剂量的所述CART细胞更高剂量的所述CART细胞。


9.如权利要求1至8中任一项的方法，其中所述第一剂量递增顺序之后为期间不施用所述化合物或其药学上可接受的盐的时间段。


10.如权利要求1至9中任一项的方法，其中所述第二剂量递增顺序之后为期间不施用所述化合物或其药学上可接受的盐的时间段。


11.如权利要求2至10中任一项的方法，其中所述第三剂量递增顺序之后为期间不施用所述化合物或其药学上可接受的盐的时间段。


12.如权利要求3至11中任一项的方法，其中所述第四剂量递增顺序之后为期间不施用所述化合物或其药学上可接受的盐的时间段。


13.如权利要求4至12中任一项的方法，其中所述第五剂量递增顺序之后为期间不施用所述化合物或其药学上可接受的盐的时间段。


14.如权利要求5至13中任一项的方法，其中所述第六剂量递增顺序之后为期间不施用所述化合物或其药学上可接受的盐的时间段。


15.如权利要求9至14中任一项的方法，其中所述时间段为约7天。


16.如权利要求1至15中任一项的方法，其中所述第一剂量递增顺序包含在分开的三天向所述患者施用约1%、约10%及约100%的全剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐。


17.如权利要求1至16中任一项的方法，其中所述第二剂量递增顺序包含在分开的三天向所述患者施用约1%、约30%及约300%的全剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐。


18.如权利要求2至17中任一项的方法，其中所述第三剂量递增顺序包含在分开的三天向所述患者施用约1%、约50%及约500%的全剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐。


19.如权利要求3至18中任一项的方法，其中所述第四剂量递增顺序包含在分开的三天向所述患者施用约1%、约10%及约100%的全剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐。


20.如权利要求4至19中任一项的方法，其中所述第五剂量递增顺序包含在分开的三天向所述患者施用约1%、约30%及约300%的全剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐。


21.如权利要求5至20中任一项的方法，其中所述第六剂量递增顺序包含在分开的三天向所述患者施用约1%、约50%及约500%的全剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐。


22.如权利要求16至21中任一项的方法，其中所述全剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐为约10µg/kg至约50µg/kg的所述化合物或其药学上可接受的盐。


23.如权利要求16至22中任一项的方法，其中所述全剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐为约20µg/kg至约40µg/kg的所述化合物或其药学上可接受的盐。


24.如权利要求16至23中任一项的方法，其中所述全剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐为约25µg/kg至约35µg/kg的所述化合物或其药学上可接受的盐。


25.如权利要求16至24中任一项的方法，其中所述全剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐为约30µg/kg的所述化合物或其药学上可接受的盐。


26.如权利要求1至25...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·梅斯曼，C·P·利蒙，H·朱，Y·J·卢，P·S·罗，M·C·詹森，J·马泰，N·R·C·平托，J·R·帕克，
申请(专利权)人：恩多塞特公司，普渡研究基金会，西雅图儿童医院dba西雅图儿童研究所，
类型：发明
国别省市：美国;US