用于治疗胰岛素抵抗的组合物和方法技术

提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗胰岛素抵抗的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年3月7日提交的美国临时申请号62/639,803的权益，该临时申请的全部公开内容以引用方式并入本文。序列表本申请包含序列表，该序列表已通过EFS-Web以ASCII格式提交，并据此以引用方式全文并入。2019年3月6日创建的所述ASCII副本被命名为35926_0500_WO_587369_SL.txt，大小为1,199字节。
本专利技术涉及代谢疾病领域。特别地，本专利技术涉及胰岛素抵抗的治疗。
技术介绍
在1型糖尿病(也称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))或青少年糖尿病中，胰腺产生很少或不产生胰岛素。人们认为1型糖尿病部分是由于对胰腺产生胰岛素的β-细胞的自身免疫攻击所致。2型糖尿病(T2DM，也称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或成年型糖尿病)主要由胰岛素抵抗引起，并且最终导致β细胞衰竭，从而导致β细胞破坏。胰岛素抵抗与周缘组织对胰岛素的反应受损有关。T2DM主要是由于肥胖和遗传易感人群的运动不足。它占糖尿病病例的约90％。自1960年以来，与肥胖症同时发生的T2DM发病率显著增加。人们认为它在美国折磨了大约1820万人。T2DM通常始于中老年。然而，由于肥胖症的流行，基本上较年轻的患者被诊断为患有这种病症。2型糖尿病会导致预期寿命缩短十年。胰岛素抵抗通常被认为是细胞无法响应激素胰岛素的正常作用的病理状况。当人体在胰岛素抵抗的条件下产生胰岛素时，人体细胞对胰岛素产生抵抗力，无法有效利用胰岛素，导致血糖升高。在T2DM的早期阶段，主要异常是胰岛素敏感性降低。在此阶段，高血糖症可以通过本领域已知的多种措施和药物治疗逆转。为了响应增加的胰岛素抵抗，β-细胞被迫产生更多的胰岛素，或者被触发增殖和/或颗粒化，从而产生更多的胰岛素。胰岛素的过度产生或β细胞的过度活性然后可以导致β-细胞衰竭，从而导致β-细胞群体的破坏。胰腺因此不能再提供足够水平的胰岛素，导致血液中葡萄糖水平升高。最终，明显的高血糖症和高脂血症发生，导致与糖尿病相关的破坏性长期并发症，包括心血管疾病、肾衰竭和失明。胰岛素抵抗存在于几乎所有肥胖个体中(Paoletti等人,VascHealthRiskManag2:145-152)。肥胖相关的胰岛素抵抗大大增加了罹患T2DM、高血压、血脂异常和非酒精性脂肪肝的风险，这些疾病合称为代谢或胰岛素抵抗综合征(Reaven,Diabetes,37:1595–1607(1988))。胰岛素抵抗和T2DM与心脏病发作、中风、截肢、糖尿病性视网膜病和肾功能衰竭的风险增加有关。对于极端情况，肢体的循环受到影响，可能需要截肢。听力、视力和认知能力的丧失也与这些病症有关。儿童和成人胰岛素抵抗的管理基本上是基于饮食和生活方式的改变，包括更健康的饮食习惯和增加运动。这些做法在改善胰岛素敏感性和减缓疾病进展方面可能非常有效，但是它们很难应用，并且大多数患者实际上并不遵循。T2DM可用促进胰岛素敏感性的药物例如噻唑烷二酮酯(thiazolidinedionesthes)治疗，但是它们在降低疾病进展速度方面的功效非常低。在疾病的最晚期需要胰岛素治疗。噻唑烷二酮类，诸如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮，与过氧化物酶体增殖物激活的受体结合，后者是细胞核内的一组受体分子。这些受体的正常配体是游离脂肪酸(FFA)和类花生酸。当被激活时，受体迁移到DNA，激活许多特定基因的转录。这些不同基因的激活导致1)胰岛素抵抗降低，2)脂肪细胞分化改变，3)VEGF诱导的血管生成抑制，4)瘦素水平降低(导致食欲增加)，5)某些白介素(例如IL-6)水平降低，以及6)脂联素蛋白水平增加。然而，噻唑烷二酮的摄入通常与体重增加有关。降低疾病进展速度的功效很低。因此，仍然需要针对胰岛素抵抗的更有效的疗法。尽管已经提出了几种潜在的机制，但肥胖如何促进胰岛素抵抗仍未完全了解。在肥胖症中，血浆中游离脂肪酸和促炎细胞因子的浓度、内质网(ER)应激和氧化应激均升高，并已显示出诱导胰岛素抵抗。然而，它们可能是仅在长期过量营养摄入后才发生的迟发事件。在营养过度时，过量的葡萄糖被消耗，并且大量的葡萄糖通过糖酵解和TCA循环代谢，从而导致线粒体电子传递链中的NADH和FADH2产生增加，并且反应性氧物质(ROS)增加。当ROS的产生超过它们的解毒作用时，发生氧化应激。氧化应激可引起蛋白质的可逆或不可逆变化。可逆的变化发生在半胱氨酸残基中，并且可以通过抗氧化蛋白修复。在另一方面，氧化应激可通过形成反应性羰基(主要是醛和酮)直接或间接引起对蛋白质的不可逆破坏。赖氨酸或精氨酸残基的直接蛋白质羰基化通过金属阳离子与过氧化氢的芬顿反应发生，从而形成谷氨酸半醛。间接羰基化可通过反应性α、β-不饱和醛发生，这些醛是多不饱和脂肪酸(PUFA)的氧化修饰产物。最常见的反应性醛是4-羟基壬烯醛(4-HNE)。4-HNE通过迈克尔加成和席夫碱形成与蛋白质的半胱氨酸、赖氨酸和组氨酸残基反应。羰基衍生物(即醛和酮)的引入改变了多肽链的构象，从而导致蛋白质的部分或全部失活。由于蛋白质羰基化是不可逆的过程，因此对细胞有害。据报道，T2DM和糖尿病大鼠肝脏中的4-HNE升高。在2015年报道的一项研究中，健康男性用～6000大卡/天的普通美国饮食[～50％碳水化合物(CHO)、～35％脂肪和～15％蛋白质]食用1周。该饮食使体重迅速增加了3.5kg，并且全身和脂肪组织的胰岛素抵抗和氧化应激迅速发作(2-3天后)，但没有炎性或ER应激。Boden等人,ScienceTranslationMedicine,7(304):304re7(2015年9月9日)。在脂肪组织中，氧化应激与几种GLUT4翻译后修饰有关，包括广泛的GLUT4羰基化以及在葡萄糖转运通道附近HNE和谷氨酸半醛的加合。相同的，GLUT4是脂肪组织中主要的胰岛素促进的葡萄糖转运蛋白。羰基化通常会导致蛋白质交联和蛋白质功能丧失或改变(Schaur,Mol.AspectsMed.24:149–159(2003))，并且可以靶向受影响的蛋白质以由26S蛋白酶体选择性降解(Kastle等人,Curr.Pharm.Des.17:4007–4022(2011))。尽管取得了这些进展，但仍需要用于预防和治疗胰岛素抵抗的治疗剂，特别是在通常患有胰岛素抵抗或最容易发展为胰岛素抵抗并最终成为2型糖尿病的肥胖患者中。
技术实现思路
提供了根据式I的化合物及其药学上可接受的盐：其中：X选自由–O-、-S-、-NR14-O-、-O-NR14-、-NR14-NR15-和-S-S-组成的组；R1选自由氢、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烯基、-(C1-C8)炔基、未取代或取代的-芳(C1-C6)烷基、未取代或取代的-杂芳(C1-C6)烷基组成的组，其中所述取代的芳(C1-C6)烷基和取代的杂芳(C1-C6)烷基上的取代基选自由卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于在有需要的受试者中提高胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗和/或预防胰岛素抵抗的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据式I的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180307 US 62/639,8031.一种用于在有需要的受试者中提高胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗和/或预防胰岛素抵抗的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据式I的化合物或其药学上可接受的盐：



其中：
X选自由–O-、-S-、-NR14-O-、-O-NR14-、-NR14-NR15-和-S-S-组成的组；
R1选自由氢、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烯基、-(C1-C8)炔基、未取代或取代的-芳(C1-C6)烷基、未取代或取代的-杂芳(C1-C6)烷基组成的组，其中所述取代的芳(C1-C6)烷基和取代的杂芳(C1-C6)烷基上的取代基选自由卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基)]2、-OH、卤代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、-SH、硫代(C1-C6)烷基、-SONH2、-SO2NH2、-SO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基和-NHSO2NH2组成的组；
R2、R3、R6、R7、R8、R9、R12和R13独立地选自由氢和-(C1-C6)烷基组成的组；
R4和R5独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基和-OH组成的组，前提是R4和R5不能都为-OH；
R10和R11独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基和-OH组成的组，前提是R10和R11不能都为-OH；
R14和R15独立地选自由氢、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烯基、-(C1-C8)炔基、未取代或取代的-芳(C1-C6)烷基、未取代或取代的-杂芳(C1-C6)烷基组成的组，其中所述取代的芳(C1-C6)烷基和取代的杂芳(C1-C6)烷基上的取代基选自由卤素、-CN、-NO2、-NH2、-OH、卤代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、-SH、硫代(C1-C6)烷基、-SONH2、-SO2NH2、-SO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基和-NHSO2NH2组成的组；
m为1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
o为0、1、2、3或4；
p为1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；并且
r为0、1、2、3或4。


2.根据权利要求1所述的方法，其中X选自由-O-、-S-和-S-S-组成的组。


3.根据权利要求2所述的方法，其中X为-O-，并且
(i)p+q+r之和为1，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14的定义均为H，并且m+n+o之和为3或更大；
(ii).p+q+r之和为2，m+n+o之和为2，并且R1不能为乙基；或者
(iii)p+q+r之和为2，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14的定义均为H，并且m+n+o之和为3或更大。


4.根据权利要求2所述的方法，其中X为–S-，并且
(i)p+q+r之和为1，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14的定义均为H，并且m+n+o之和为5或更大；或者
(ii)p+q+r之和为2，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14的定义均为H，并且m+n+o之和为4或更大。


5.根据权利要求2所述的方法，其中X为-S-S，并且R1为氢，并且其中m+n+o之和为2、3或4，和/或p+q+r之和为1、2、3或4。


6.根据权利要求1所述的方法，其中X选自由-NR14-O-、-O-NR14-和-NR14-NR15-组成的组。


7.根据权利要求6所述的方法，其中X为-NR14-O-，并且R1和R14为氢，并且其中m+n+o之和为2、3或4，和/或p+q+r之和为1、2或3。


8.根据权利要求6所述的方法，其中X为-O-NR14-，并且R1和R14为氢，并且其中m+n+o之和为2、3或4，和/或p+q+r之和为1、2、3或4。


9.根据权利要求6所述的方法，其中X为--NR14-NR15-，R1、R14和R15为氢，并且其中m+n+o之和为2、3或4，和/或p+q+r之和为1、2、3或4。


10.根据权利要求2所述的方法，其中R2至R13中的每一个独立地选自氢和-(C1-C8)烷基。


11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物为基本上不含D-异构体的L-异构体。


12.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I的化合物为(S)-2-氨基-3-(3-氨基丙氧基)丙酸。


13.一种在有需要的受试者中治疗胰岛素抵抗障碍的方法，包括向个体施用有效量的根据式I的化合物或其药学上可接受的盐：



其中：
X选自由–O-、-S-、-NR14-O-、-O-NR14-、-NR14-NR15-和-S-S-组成的组；
R1选自由氢、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烯基、-(C1-C8)炔基、未取代或取代的-芳(C1-C6)烷基、未取代或取代的-杂芳(C1-C6)烷基组成的组，其中所述取代的芳(C1-C6)烷基和取代的杂芳(C1-C6)烷基上的取代基选自由卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基)]2、-OH、卤代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、-SH、硫代(C1-C6)烷基、-SONH2、-SO2NH2、-SO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基和-NHSO2NH2组成的组；
R2、R3、R6、R7、R8、R9、R12和R13独立地选自由氢和-(C1-C6)烷基组成的组；
R4和R5独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基和-OH组成的组，前提是R4和R5不能都为-OH；
R10和R11独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基和-OH组成的组，前提是R10和R11不能都为-OH；
R14和R15独立地选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·梅拉利，C·A·巴雷罗，W·E·奇尔德斯，G·C·莫尔顿，
申请(专利权)人：坦普尔大学，
类型：发明
国别省市：美国;US