一类含氮杂环化合物及其制备方法和用途技术

一类含氮杂环化合物、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐或其晶体、或其同位素替换形式，所述含氮杂环化合物的结构如式(Ⅰ)所示。本专发明专利技术的化合物可在动物体内产生快速、可逆的麻醉效果。此外，这类化合物还具备分子反应特异性，其药理作用可被特定分子逆转。本专利化合物可彻底地解决全身麻醉药物的蓄积问题，减轻患者麻醉风险和医疗负担，降低医疗资源的占用。通式中各取代基的定义与说明书中一致。

【技术实现步骤摘要】
一类含氮杂环化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种具有中枢抑制作用的含氮杂环化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
全身麻醉药物蓄积是临床麻醉面临的重大挑战。麻醉药物蓄积带来的危害巨大，其中最为重要的危害是苏醒延迟，苏醒延迟的最主要原因也正是麻醉药物蓄积(MillerRD,editor.Miller'sAnesthesia.7thed.UnitedStatesofAmerica:Elsevier,Churchill；2010.pp.2722–3.)。全身麻醉以后生理功能全面恢复的时期称为全麻苏醒期，可以分为四个阶段：①麻醉深度减浅，感觉和运动功能逐渐恢复期。②出现自主呼吸，通气量逐渐能够满足机体需要期。③呼吸道反射恢复期。④神志清醒，定向力、记忆力及思维能力渐恢复期。若全麻结束后超过90min患者仍然意识不清，即为全麻苏醒延迟。苏醒延迟的病人，其呼吸、循环等基本生命体征和其他保护性反射仍被一定程度地抑制，需要医护人员继续使用药物和医疗仪器维持病人生命，直至麻醉药物被机体代谢、病人彻底苏醒方可，这无疑增加了病人的风险、经济负担和医护人员的劳动强度。此外，苏醒延迟可能对患者的多个系统造成损害。如果患者发生苏醒延迟而未得到相应的处理，其呼吸系统并发症的发生率会升高(ParrSM.AnaesthIntensiveCare.1991；19:369–72)。苏醒延迟的病人还可能发生异常的神经兴奋症状，这可能是由脑内兴奋性和抑制性通路的失衡引起(IslanderG,VingeE.ActaAnaesthesiolScand.2000；44:144–9)。目前所有的全身麻醉药物均会引起不同程度的蓄积，增加苏醒延迟风险。目前临床主流的全身麻醉药物为丙泊酚和七氟醚，但两者在持续给药后仍会引起明显的药物蓄积。丙泊酚在长时间持续给药之后其唤醒时间将延迟至90分钟，拔管延迟更是会延长至约5小时(MesnilM.IntensiveCareMed.2011；37(6):933-41.)，且在有其他药物共同作用的情况下持续使用丙泊酚后的恢复时间变得不可预测(TrybaMandKulkaPJ.Drugs.1993；45(3):338-52)。七氟醚是一种吸入麻醉剂，由于可以通过增加机械通气的频率而调节其经肺排除的速率，其清除时间具有一定的可控性，但长时间使用后的拔管延迟仍长达30分钟。此外，为了加快七氟醚的呼出而过度机械通气的行为将会对患者的气道造成损伤，并引起二氧化碳分压下降等不良反应。可以预见，丙泊酚和七氟醚在长时间使用后，患者达到如前所述的完全苏醒状态(第④阶段)所需的时间将更长。综上，目前尚未出现能快速可控地减轻乃至消除全身麻醉药物蓄积的产品或技术，全身麻醉药物蓄积对患者造成的危害仍缺乏有力应对手段，全身麻醉药物的蓄积问题仍有待解决。
技术实现思路
针对上述情况，本专利技术的目的是提供一类含氮杂环化合物，及其制备方法和用途。本专利技术提供了一类含氮杂环化合物、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐或其晶体、或其共晶、或其同位素替换形式，其特征在于：所述含氮杂环化合物的结构如式(Ⅰ)所示，其中R0不存在或为H或为C1～8的烃基；R1为H或C1～8的烃基或C2～5的撑基，当R1为撑基时R0不存在；R2为C1～10的烃基；R3为H或C1～5烷基或卤素；R4为氢或C1～5烷基或卤素；R5各自独立地任选为F、Cl、Br、C1～6的烷基、OH、烷氧基，n＝0～5的整数；R6为C1～6的烷基；X和Y分别独立为H、烷基、卤素、CN、CF3、SR7、SOR7、SO2R7、OR7、COOH、COOR7、N(R7)2、NHR7、NO2或R7；Z为N或CR7；R7为H或C1～6的烃基。进一步地，其中R0和R1为H；R2为C1～5的烷基或环烷基；R3为H或C1～2的烷基或卤素；R4为氢或C1～2的烷基或卤素；n＝0；R6为甲基；X为H或卤素；Y为H或卤素；Z为N。进一步地，其中R0和R1均为甲基；R2为C1～5的烷基或环烷基；R3为H或C1～2的烷基或卤素；R4为氢或C1～2的烷基或卤素；n＝0；R6为甲基；X为H或卤素；Y为H或卤素；Z为N。进一步地，其中R0不存在，R1为C2～3的撑基；R2为C1～5的烷基或环烷基；R3为H或C1～2的烷基或卤素；R4为氢或C1～2的烷基或卤素；n＝0；R6为甲基；X为H或卤素；Y为H或卤素；Z为N。进一步地，其中R0为H，R1为C1～3的烷基或环烷基；R2为C1～5的烷基或环烷基；R3为H或C1～2的烷基或卤素；R4为氢或C1～2的烷基或卤素；n＝0；R6为甲基；X为H或卤素；Y为H或卤素；Z为N。进一步地，所述优选的化合物选自以下结构之一：本专利技术还提供了一种制备上述含氮杂环化合物的方法，所述制备方法是使用含氮杂环甲酸A，与4-卤代丁烯酸酯衍生物B，在碱存在的情况下进行亲核取代反应：此外，对于卤原子所处的化学环境位阻巨大的情况，可使用氮杂环甲酸化合物A的银盐A’，与4-卤代丁烯酸酯衍生物B在DMF中于室温至100℃温度范围内搅拌24小时，经后处理和柱层析纯化即可制备得目标化合物：其中，Q为卤原子；n、R1～R6、X、Y、Z如上所述。本专利技术还提供了上述含氮杂环化合物、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐或其晶体、或其共晶、或其同位素替换形式作为对人或动物产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物的用途；优选地，所述中枢抑制性药物为麻醉药物。本专利技术还提供了一种药物组合物，所述药物组合物是以上述含氮杂环化合物、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐或其晶体、或其共晶、或其同位素替换形式为活性成分，加上药学上可接受的辅料组成。本专利技术还提供了一种药物制剂，所述药物制剂是由上述的药物组合物和载体组成的制剂，或由上述的药物组合物和赋形剂组成的制剂。除非有相反的陈述，在说明书和权利要求中使用的术语具有下述含义。“共晶”是指化合物的两种或两种以上晶体的混合物。“同位素替换形式”是指所述化合物中的一个或多个原子被其同位素所替换所得到的化合物。比如，本专利技术所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本专利技术所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D,又称为重氢)和氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O、和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S、和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素35Cl和37Cl，溴的同位素79Br和81Br。“烃基”是指直链或支链、饱和或不饱和的只含有碳和氢的一价基团，包括烷基、烯基和炔基。所述的烃基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、B本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类含氮杂环化合物、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其共晶、或其药学上可接受的盐、或其同位素替换形式，其特征在于：所述含氮杂环化合物的结构如式(Ⅰ)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一类含氮杂环化合物、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其共晶、或其药学上可接受的盐、或其同位素替换形式，其特征在于：所述含氮杂环化合物的结构如式(Ⅰ)所示：



其中R0不存在或为H或为C1～8的烃基；R1为H或C1～8的烃基或C2～5的撑基，当R1为撑基时R0不存在；R2为C1～10的烃基；R3为H或C1～5烷基或卤素；R4为氢或C1～5烷基或卤素；R5各自独立地任选为F、Cl、Br、C1～6的烷基、OH、烷氧基，n＝0～5的整数；R6为C1～6的烷基；X和Y分别独立为H、烷基、卤素、CN、CF3、SR7、SOR7、SO2R7、OR7、COOH、COOR7、N(R7)2、NHR7、NO2或R7；Z为N或CR7；R7为H或C1～6的烃基。


2.如权利要求1所述的含氮杂环化合物、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其共晶、或其药学上可接受的盐、或其同位素替换形式，其特征在于：其中R0和R1为H；R2为C1～5的烷基或环烷基；R3为H或C1～2的烷基或卤素；R4为氢或C1～2的烷基或卤素；n＝0；R6为甲基；X为H或卤素；Y为H或卤素；Z为N。


3.如权利要求1所述的含氮杂环化合物、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其共晶、或其药学上可接受的盐、或其同位素替换形式，其特征在于：其中R0和R1均为甲基；R2为C1～5的烷基或环烷基；R3为H或C1～2的烷基或卤素；R4为氢或C1～2的烷基或卤素；n＝0；R6为甲基；X为H或卤素；Y为H或卤素；Z为N。


4.如权利要求1所述的含氮杂环化合物、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其共晶、或其药学上可接受的盐、或其同位素替换形式，其特征在于：其中R0不存在，R1为C2～3的撑基；R2为C1～5的烷基或环烷基；R3为H或C1～2的烷基或卤素；R4为氢或C1～2的烷基或卤素；n＝0；R6为甲基；X为H或卤素；Y为H或卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨俊，刘进，柯博文，唐磊，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：四川;51