一种硝苯地平控释片及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种具有适中玻璃转化温度水溶性基质组分混合在一起进行热熔挤出，然后将制备的固体分散体与一种或多种粘合剂混合；将含助推层中渗透压促进剂、一种或多种粘合剂，以及任选的，润滑剂、助流剂混合；将含药层和助推层总混颗粒分别倒入双层压片机料斗中，先压含药层，后压助推层，然后进行包控释衣，然后激光打孔。其制备工艺有利于提高产品的存储周期和实现工业化的生产，并且在控释制剂的设计下，使得药物能够维持甚至改善以能够提供所需血药浓度的硝苯地平的释放速率，提高其生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
一种硝苯地平控释片及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种硝苯地平控释片剂，该制剂能够提供具有低溶解性药物硝苯地平以一定的控释速率进入胃肠道并以能够控制活性成分释放的方式进行药物的释放，本专利技术还涉及其控释制剂的制备方法。
技术介绍
硝苯地平是由Bayer公司开发的一种二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，能够同时舒张正常供血区和缺血区的冠状动脉，拮抗自发的或麦角新碱诱发的冠张动脉痉挛，增加冠状动脉痉挛病人心肌氧的递送，解除和预防冠张动脉痉挛，可抑制心肌收缩，降低心肌代谢，减少心肌耗氧量，能够舒张外周阻力血管，降低外周阻力，使得收缩压和舒张压降低，减轻心脏后负荷。临床上常用于各种类型的心绞痛、高血压、顽固性充血性心力衰竭等疾病的治疗。目前上市的硝苯地平控释片有德国Bayer开发的Adalat，Pfizer公司开发的PROCARDIAXL。控释片由围绕渗透活性药物核心的半透膜组成。核心本身分为两层：包含药物的“活性”层和包含药理惰性(但具有渗透活性)成分的“助推”层。当来自胃肠道的水进入片剂时，渗透层中的压力会增加，并对药物层“助推”，进而通过活性层中经过精密激光打孔的片剂孔以零级速率释放药物。通常，在服用硝苯地平控释片后，会在24小时内以恒定的速率释放药物活性成分。药物进入胃肠腔的控制速率与pH值或胃肠道蠕动无关，主要取决于双层核心内容物与胃肠道液体之间是否存在渗透梯度。只要渗透梯度保持恒定，药物输送就基本恒定。硝苯地平化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯，熔点为171℃-175℃，分子式C17H18N2O6，分子量346.34，其结构式为：硝苯地平在生物药剂学系统(BCS分类)属于BCS2类，即低溶解-高渗透性药物，因此溶解性是硝苯地平药物在体内吸收的限制步骤。硝苯地平制备的普通片剂，其生物利用度非常低，仅达45％-46％，并且血药浓度的达峰时间在30-45min，清除半衰期为2-3h，患者在服用后容易造成体内血药浓度波动较大，对胃肠道的刺激作用较大。因此，需要提供一种药物递送系统，该系统在胃肠道中具有更长的滞留时间并且用作体内贮存器，该体内贮存器在延长药物滞留时间内以均匀或无限接近均匀的速率释放药物，使得药物能够维持甚至改善以能够提供所需血药浓度的硝苯地平的释放速率，提高其生物利用度。目前，上市的硝苯地平控释制剂，其生物利用度得到了很大的提高，增至68％-86％，极大的提高了药物的安全性和有效性，且与普通片相比，控释片具有较高的降压幅度，且在24h内血药浓度维持平稳，且毒副作用小，是一种较为理想的降压药。目前上市的硝苯地平控释片有德国Bayer开发的Adalat，Pfizer公司开发的PROCARDIAXL处方中均具有水溶性聚合物环氧乙烷(PEO)作为基质材料，其载体与水具有很好的混溶特性。但是由于PEO的熔点较低，仅为63℃-67℃，其热稳定性较差，不利于规模化生产的制备以及存储，如制粒过程中干燥温度不宜超过40℃，溶剂干燥比较的困难，若干燥比较完全，就会使得干燥时间延长；另外，片剂的存储温度不宜过高，过高会使得PEO的理化性质发生相应的变化，进而影响控释片的释放行为；在压片过程中，由于压片的转速较高，冲模之间的摩擦产生大量的热，使得压片温度达到50℃作用，过程中就会发生粘冲，因此，在过程中需对设备进行控温。因此，迫切需要解决这个问题。目前，本领域为了提供能够提供一种具有低溶解性药物硝苯地平以一定的控释速率进入胃肠道并以能够控制活性成分释放的方式进行药物的释放的剂型，人们为了开发出满足需求的剂型已经作出了很多的尝试。CN101167700A中公布了一种硝苯地平控释制剂，其中包括重量比为1∶0.5～3的含药层和助推层，所述含药层包括硝苯地平和载体，该载体为占含药层重量的40～99％的乙烯吡咯烷酮均聚物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物；所述的助推层至少包括占助推层重量10-80％的促渗透聚合物、10-80％的不溶性聚合物和余量的渗透压促进剂；本专利技术的硝苯地平可以受控的速率释放药物，使制剂达到每日给药一次即可以在大约24小时内释放硝苯地平的目的。CN103565769B中公布了一种硝苯地平控释组合物，硝苯地平控释组合物由双层片芯和半透膜控释包衣组成，双层片芯由含药层及助推层组成，组合物含药层使用水混悬液制粒、助推层使用水溶液制粒。所述组合物双层片芯不使用着色剂，包衣膜以包衣液喷雾方式制备。本专利技术还涉及一种硝苯地平控释片的制备方法，包括含药层制粒、助推层制粒、双层片芯制备、包衣和激光打孔。本专利技术制备的硝苯地平控释组合物颗粒分布均匀、压片成片效果好、含量均匀，有机溶剂残留率低，溶出效果好，制备方法简单易行，有利于工业化应用。以上提供的相关的制备工艺，虽然在一定程度上有利于提高产品的存储周期和实现工业化的生产，但是，这种些工艺过程对于难溶性硝苯地平药物的控释片剂来说，其需要基质本身与药物之间形成一种相互的作用力以使得药物具有较高的溶解性，并且在控释制剂的设计下，使得药物能够维持甚至改善以能够提供所需血药浓度的硝苯地平的释放速率，提高其生物利用度。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述技术问题，提供一种可以将具有适中玻璃转化温度的基质用于硝苯地平固体分散体的制备，通过与其他辅料进行混合，直接压片，包衣，打孔，以实现硝苯地平控释片的持续释放，具有可接受的溶出曲线。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：一种硝苯地平药物的控释片及其制备方法，包括如下步骤：一种硝苯地平药物的控释片，包括硝苯地平和具有适中玻璃转化温度的水溶性基质。专利技术人在研究中发现，具有适中玻璃转化温度水溶性基质的选择对于硝苯地平药物的控释片的制备至关重要。本专利技术的具有适中玻璃转化温度水溶性基质制剂包含以下成分：(a)本专利技术所述控释制剂中，包含硝苯地平活性剂，其占片剂的10-30％，以干重计；优选地，所述硝苯地平药物的控释片中，单位剂量形式包含硝苯地平活性成分为30至90mg。再进一步优选地，所述硝苯地平药物的控释片中，单位剂量形式包含硝苯地平活性成分为30mg。(b)本专利技术所述控释制剂中，包含一种或多种药剂学上可接受的具有适中玻璃转化温度水溶性基质：优选地，所述硝苯地平药物的控释片中，可接受的具有适中玻璃转化温度水溶性基质为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVPVA)、羟丙甲纤维素(HPMC)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚甲基丙烯酸酯中的一种或多种，但不限于这些。再进一步优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，型号优选PovidoneK30，其玻璃转化温度(Tg)为168℃，在进行固体分散体制备的过程中必须加入增塑剂，另外其具有引湿性，易研磨和清洗；乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVPVA)，型号优选KollidonVA64，其玻璃转化温度(Tg)为101℃，在进行固体分散体制备的操作温度为150℃-200℃，具有低的吸湿性，易研磨和清洗；醋本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种硝苯地平控释片，其特征在于，包括硝苯地平活性剂和具有适中玻璃转化温度的水溶性基质，硝苯地平活性剂占片剂的10-30％，以干重计。/n

【技术特征摘要】
1.一种硝苯地平控释片，其特征在于，包括硝苯地平活性剂和具有适中玻璃转化温度的水溶性基质，硝苯地平活性剂占片剂的10-30％，以干重计。


2.根据权利要求1所述一种硝苯地平控释片，其特征在于，所述硝苯地平控释片中，单位剂量形式包含硝苯地平活性成分为30至90mg。


3.根据权利要求1所述一种硝苯地平控释片，其特征在于，具有适中玻璃转化温度水溶性基质为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVPVA)、羟丙甲纤维素(HPMC)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚甲基丙烯酸酯中的一种或多种。


4.根据权利要求3所述一种硝苯地平控释片，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，型号为PovidoneK30；乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVPVA)型号为KollidonVA64；醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)型号为AQOAT-L、AQOAT、AQOAT-M、AQOAT和AQOAT-H中的一种或多种。


5.根据权利要求1所述一种硝苯地平控释片，其特征在于，还包含药剂学上可接受的填充剂，为淀粉、明胶、乳糖、微晶纤维素、微晶淀粉、山梨醇、海藻糖、甘露醇、预胶化淀粉、碳酸钙、碳酸镁、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸钙、木糖醇中的一种或多种；还包含粘合剂，为阿拉伯胶、海藻酸、琼脂、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚维酮、预胶化淀粉中的一种或多种；还包含润滑剂，为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石、巴西棕榈蜡、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸钙以及硬脂酸中的一种或多种；还包含助流...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱学东，陈女贞，周礼明，封思阳，
申请(专利权)人：南京易亨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32