【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合HER2和/或APLP2的抗体和双特异性抗原结合分子、其缀合物和用途专利
本专利技术涉及对人表皮生长因子受体2(HER2)具特异性的抗体和其抗原结合片段以及其使用方法。本专利技术还涉及结合HER2和淀粉样蛋白前体样蛋白2(APLP2)的双特异性抗原结合分子和其使用方法。本专利技术还涉及抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含抗HER2抗体或抗HER2/抗APLP2双特异性抗体或其片段以及治疗剂(例如细胞毒性药物)。
技术介绍
人表皮生长因子受体2(HER2)为存在于一些癌细胞表面的酪氨酸激酶受体生长促进蛋白并且与侵袭性疾病相关。约五分之一的乳腺癌过表达HER2。为被认为是HER2阳性的，通常通过两种方法中的一种对肿瘤细胞进行测试：免疫组织化学(IHC)或荧光原位杂交(FISH)。IHC测试结果报道为：0、IHC1+、IHC2+或IHC3+。IHC3+的发现被认为是HER2阳性。IHC2+的发现为不明确的并且典型地通过阳性FISH测试来确认。HER2为乳腺癌中经过临床验证的抗体-药物缀合物(ADC)靶标。...
【技术保护点】
1.一种双特异性抗原结合分子，所述双特异性抗原结合分子包含结合人APLP2的第一抗原结合结构域以及结合人HER2的第二抗原结合结构域。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180430 US 62/664,924;20180907 US 62/728,622;20191.一种双特异性抗原结合分子，所述双特异性抗原结合分子包含结合人APLP2的第一抗原结合结构域以及结合人HER2的第二抗原结合结构域。
2.如权利要求1所述的双特异性抗原结合分子，其中所述第二抗原结合结构域结合表达人HER2的人细胞。
3.如权利要求1或权利要求2所述的双特异性抗原结合分子，其中所述第一抗原结合结构域以低亲和力结合于APLP2。
4.如权利要求1-3中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述第一抗原结合结构域和所述第二抗原结合结构域中的每一者为完全人抗原结合结构域。
5.如权利要求1-4中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述抗原结合分子结合细胞上所表达的人APLP2与人HER2两者并且诱导所述细胞中的APLP2内化和/或HER2降解。
6.如权利要求1-5中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述抗体不由表达人APLP2但不表达人HER2的细胞内化。
7.如权利要求1-6中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述抗体为完全人抗体。
8.如权利要求1-7中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述第一抗原结合结构域以低亲和力结合于APLP2，并且所述第二抗原结合结构域以高亲和力结合于HER2，使得所述第二抗原结合结构域对HER2的亲和力使所述第一抗原结合结构域对APLP2的亲合力增加。
9.如权利要求1-8中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中如通过表面等离子体共振或等效分析所测量，所述第一抗原结合结构域以约100nM至约1μM的KD结合人APLP2。
10.如权利要求1-9中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中如通过表面等离子体共振或等效分析所测量，所述第一抗原结合结构域以约100nM至约200nM的KD结合人APLP2。
11.如权利要求1-10中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中如通过表面等离子体共振或等效分析所测量，所述第一抗原结合结构域以约200nM至约800nM的KD结合人APLP2。
12.如权利要求1-11中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中如通过表面等离子体共振或等效分析所测量，所述第一抗原结合结构域以约800nM至约1μM的KD结合人APLP2。
13.如权利要求1-12中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中如通过表面等离子体共振或等效分析所测量，所述第二抗原结合结构域以小于10nM的KD结合人HER2。
14.如权利要求1-13中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中如通过表面等离子体共振或等效分析所测量，所述第二抗原结合结构域以约3nM至约5nM的KD结合人HER2。
15.如权利要求1-14中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述第一抗原结合结构域以约100nM至约1μM的KD结合人，并且所述第二抗原结合结构域以小于10nM的KD结合人，其中KD通过表面等离子体共振或等效分析测量。
16.如权利要求1-15中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述第一抗原结合结构域源自包含如表2中所阐述的HCVR/LCVR氨基酸序列对的抗体或抗原结合片段，并且所述第二抗原结合结构域源自包含如表1中所阐述的HCVR/LCVR氨基酸序列对的抗体或抗原结合片段。
17.如权利要求1-16中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与包含如表2中所阐述的HCVR/LCVR氨基酸序列对的参考抗体竞争结合于人APLP2。
18.如权利要求1-17中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述参考抗体包含选自由SEQIDNO:26/10、34/10以及42/10组成的组的HCVR/LCVR氨基酸序列对。
19.如权利要求1-18中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述抗体或其抗原结合片段与包含如表2中所阐述的HCVR/LCVR氨基酸序列对的参考抗体结合于人APLP2上的相同表位。
20.如权利要求1-19中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述抗体或其抗原结合片段与包含选自由SEQIDNO:26/10、34/10以及42/10组成的组的HCVR/LCVR氨基酸序列对的参考抗体结合于人APLP2上的相同表位。
21.如权利要求1-20中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述抗原结合分子抑制带有人乳腺癌异种移植物的免疫受损小鼠中的肿瘤生长。
22.如权利要求1-21中任一项所述的双特异性抗原结合分子，所述双特异性抗原结合分子为双特异性抗体或其双特异性抗原结合片段。
23.如权利要求1-22中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中特异性结合人HER2的所述第二抗原结合结构域包含来自选自由SEQIDNO:2和18组成的组的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2以及HCDR3)，
特异性结合人HER2的所述第二抗原结合结构域包含来自选自由SEQIDNO:2和18组成的组的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2以及HCDR3)；以及来自包含由SEQIDNO:10组成的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2以及LCDR3)。
24.如权利要求1-23中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中特异性结合人HER2的所述第二抗原结合结构域包含三个重链互补决定区(A2-HCDR1、A2-HCDR2以及A2-HCDR3)和三个轻链互补决定区(A2-LCDR1、A2-LCDR2以及A2-LCDR3)，其中A2-HCDR1包含选自由SEQIDNO:4和20组成的组的氨基酸序列；A2-HCDR2包含选自由SEQIDNO:6和22组成的组的氨基酸序列；A2-HCDR3包含选自由SEQIDNO:8和24组成的组的氨基酸序列；A2-LCDR1包含SEQIDNO:12的氨基酸序列；A2-LCDR2包含SEQIDNO:14的氨基酸序列；并且A2-LCDR3包含SEQIDNO:16的氨基酸序列。
25.如权利要求1-24中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中特异性结合人HER2的所述第二抗原结合结构域包含SEQIDNO:18/10的HCVR/LCVR氨基酸序列对的重链和轻链CDR。
26.如权利要求1-25中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中特异性结合人APLP2的所述第一抗原结合结构域包含来自包含如表2中所阐述的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2以及HCDR3)以及来自包含如表2中所阐述的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2以及LCDR3)。
27.如权利要求1-26中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中特异性结合人APLP2的所述第一抗原结合结构域包含来自选自由SEQIDNO:26、34以及42组成的组的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2以及HCDR3)，以及来自包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2以及LCDR3)。
28.如权利要求1-27中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中特异性结合人APLP2的所述第一抗原结合结构域包含三个重链互补决定区(A1-HCDR1、A1-HCDR2以及A1-HCDR3)和三个轻链互补决定区(A1-LCDR1、A1-LCDR2以及A1-LCDR3)，
其中A1-HCDR1包含选自由SEQIDNO:28、36以及44组成的组的氨基酸序列；A1-HCDR2包含选自由SEQIDNO:30、38以及46组成的组的氨基酸序列；A1-HCDR3包含选自由SEQIDNO:32、40以及48组成的组的氨基酸序列；A1-LCDR1包含SEQIDNO:12的氨基酸序列；A1-LCDR2包含S...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·佩雷·贝，J·安德列夫，T·波托奇，X·段，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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