EZH2表达的调节剂制造技术

本发明专利技术实施方案提供可用于抑制EZH2表达的方法、化合物和组合物，其可用于治疗、预防或改善与EZH2相关联的癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】EZH2表达的调节剂序列表本申请连同电子格式的序列表一起提交。序列表作为2019年4月8日创建、大小为426kb、名称为BIOL0334WOSEQ_ST25.txt的文件提供。所述电子格式的序列表中的信息以引用的方式整体并入本文。
本专利技术实施方案提供可用于抑制EZH2表达的方法、化合物和组合物，其可用于治疗、预防或改善与EZH2相关联的癌症。
技术介绍
ZesteHomologue2(EZH2)的增强子是一种基因表达的表观遗传调节剂，其在若干种人类癌症中过表达或被突变激活。EZH2是作为组蛋白甲基转移酶起作用的PolycombRepressiveComplex2(PRC2)的催化亚基，其催化H3的K27的单甲基化至三甲基化(H3K27me3)并抑制特定基因的转录。EZH2表达或活性增加与多种实体瘤(前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和横纹肌肉瘤)的不良预后以及血液系统恶性肿瘤相关。EZH2通过多种机制的异常表达驱动肿瘤发生。
技术实现思路
本文所提供的某些实施方案涉及可用于抑制EZH2表达的有效且可耐受的化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由8至80个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少8个连续核碱基的核碱基序列。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180411 US 62/656,2441.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由8至80个连接的核苷组成且具有包含SEQIDNO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少8个连续核碱基的核碱基序列。


2.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由9至80个连接的核苷组成且具有包含SEQIDNO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少9个连续核碱基的核碱基序列。


3.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由10至80个连接的核苷组成且具有包含SEQIDNO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少10个连续核碱基的核碱基序列。


4.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由11至80个连接的核苷组成且具有包含SEQIDNO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少11个连续核碱基的核碱基序列。


5.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由12至80个连接的核苷组成且具有包含SEQIDNO:10-1592的核碱基序列中任一者的至少12个连续核碱基的核碱基序列。


6.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQIDNO:10-1592中任一者的核碱基序列的核碱基序列。


7.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQIDNO:10-1592中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。


8.一种化合物，其包含由8至80个连接的核苷组成的经修饰的寡核苷酸，其中所述修饰的寡核苷酸在SEQIDNO:1的核苷酸700-715、964-979、1074-1089或2509-2524内或在SEQIDNO:2的核苷酸6589-6604、59170-59185、61438-61453、68329-68344或80457-80472内互补。


9.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由8至80个连接的核苷组成且具有包含SEQIDNO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列的核碱基序列。


10.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQIDNO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列组成的核碱基序列。


11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的至少一个核苷间键联是经修饰的核苷间键联，所述经修饰的寡核苷酸的至少一个核苷包含经修饰的糖，或者所述经修饰的寡核苷酸的至少一个核碱基是经修饰的核碱基。


12.如权利要求11所述的化合物，其中所述经修饰的核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。


13.如权利要求11或12所述的化合物，其中所述经修饰的糖为双环糖。


14.如权利要求13所述的化合物，其中所述双环糖选自由以下组成的组：4'-(CH2)-O-2'(LNA)；4'-(CH2)2-O-2'(ENA)；和4'-CH(CH3)-O-2'(cEt)。


15.如权利要求11或12所述的化合物，其中所述经修饰的糖为2'-O-甲氧基乙基。


16.如权利要求11-15中任一项所述的化合物，其中所述经修饰的核碱基为5-甲基胞嘧啶。


17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间并且其中每个侧翼段的每个核苷包含经修饰的糖。


18.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16至80个连接的核苷组成且具有包含SEQIDNO:102、252、387、998或1038中任一者的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间并且其中每个侧翼段的每个核苷包含经修饰的糖。


19.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核碱基组成且具有包含SEQIDNO:252、387或998中任一者所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由10个连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由3个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由3个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间，其中每个侧翼段的每个核苷包含cEt核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。


20.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核碱基组成且具有包含SEQIDNO:1038所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由10个连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由1个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由5个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间；其中所述5'侧翼段包含cEt核苷；其中所述3'侧翼段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷以及cEt核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。


21.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核碱基组成且具有包含SEQIDNO:252所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由10个连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由2个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由4个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间；其中所述5'侧翼段的每个核苷包含cEt核苷；其中所述3'侧翼段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷以及2'-O-甲氧基乙基核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。


22.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16-80个连接的核碱基组成且具有包含SEQIDNO:102所述的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸具有：
间隔段，其由9个连接的2'-脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由2个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由5个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵敏智，金英洙，R·马克雷德，苏珊·M·弗赖尔，
申请(专利权)人：IONIS制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US