癌症中的和用于免疫抑制的抑制性外泌体制造技术

抑制性细胞外囊泡(EV)，例如携带PD‑L1的外泌体，是由癌细胞产生的，并促进免疫系统的系统性抑制，从而使肿瘤能够逃避免疫监视。抑制性EV的抑制剂降低了抑制性EV的抑制性活性和/或产生，从而减轻系统性免疫抑制，并且可以用于提高共施用的免疫疗法的功效。另外，可以施用产生携带PD‑L1的外泌体能力受损的工程化癌细胞来引发免疫系统针对驻留肿瘤，从而克服癌细胞对免疫系统的系统性抑制。而且，可以将外源产生的携带PD‑L1的外泌体施用于受试者用于治疗免疫相关病症或促进治疗性免疫抑制。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】癌症中的和用于免疫抑制的抑制性外泌体相关申请的交叉引用本申请要求于2018年3月14日提交的题名为“InhibitionofCancerDerivedImmunosuppressiveExosomes”的美国临时专利申请序列号62/643,163；以及于2019年1月9日提交的题名为“ExosomesinCancerandImmunosuppressiveTreatments”的美国临时专利申请序列号62/790,464的优先权，其内容通过引用并入本文。关于联邦资助的研究或开发的声明：本专利技术是在美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的授权号U19CA179512的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。本申请包含以ASCII格式电子提交并且通过引用整体并入本文的序列表。所述ASCII拷贝于2019年3月13日创建，名为UCSF058PCT_SL.txt，大小为3,601字节。引言免疫疗法彻底改变了癌症治疗。免疫检查点蛋白抑制剂，例如针对PD-L1和PD-1的抗体，已显示出对大量癌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抑制性EV的抑制剂，其用于抑制免疫系统的系统性抑制。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180314 US 62/643,163;20190109 US 62/790,4641.一种抑制性EV的抑制剂，其用于抑制免疫系统的系统性抑制。


2.根据权利要求1所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述抑制剂降低了携带PDL1的外泌体的抑制活性和/或丰度。


3.一种用于治疗癌症的抑制性EV的抑制剂。


4.根据权利要求3所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述抑制剂降低了携带PDL1的外泌体的抑制活性和/或丰度。


5.根据权利要求3所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述癌症是选自以下的癌症：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、食道癌、头颈癌、肾癌、肺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和皮肤癌。


6.一种抑制性EV的抑制剂，其用于增强免疫疗法治疗的功效。


7.根据权利要求6所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述抑制剂降低了携带PDL1的外泌体的抑制活性和/或丰度。


8.根据权利要求4所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述免疫疗法选自免疫检查点抑制剂、体外激发的树突状细胞、嵌合抗原受体T细胞、体外激发以识别肿瘤抗原的肿瘤浸润淋巴细胞、靶向肿瘤细胞以表达抗原的病毒构建体、肿瘤细胞裂解液、靶向树突状细胞的携带抗原的抗体、细胞因子和针对癌症相关抗原的抗体。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述抑制性EV的抑制剂包括减少抑制性分子的表达的药剂。


10.根据权利要求9所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述抑制性EV的抑制剂包括降低PDL1的表达的药剂。


11.根据权利要求9所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述抑制性EV的抑制剂包括短干扰RNA、发夹RNA、锌指核酸酶、转录激活因子样效应物核酸酶或CRISPR系统。


12.根据权利要求11所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述抑制剂抑制EV中抑制性分子的包装。


13.根据权利要求1至8中任一项所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述抑制性EV的抑制剂包括降低癌细胞产生的抑制性EV的丰度的药剂。


14.根据权利要求13所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述抑制性EV的抑制剂包括降低癌细胞产生的携带PDL1的外泌体的丰度的药剂。


15.根据权利要求13所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述抑制性EV的抑制剂包括降低EV产生基因的表达的药剂。


16.根据权利要求15所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述EV产生基因选自Rab27、nSMase2，编码ESCRT0、ESCRT1、ESCRT2和ESCRT3复合物的蛋白质的基因、nSMase2，编码可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感性因子附着蛋白受体(SNARE)复合物的蛋白质的基因、ALIX、TSG101、HRS、Syntenin、泛素、网格蛋白、VPS32、VPS、SNAP23、VAMP3、VAMP7、YKT6、RAB-11、RAB-35、RAB-5和RAB-7。


17.根据权利要求16所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述EV产生基因是Rab27。


18.根据权利要求16所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述EV产生基因是nSMase2。


19.根据权利要求15所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述抑制性EV的抑制剂包括短干扰RNA、发夹RNA、锌指核酸酶、转录激活因子样效应物核酸酶或CRISPR系统。


20.根据权利要求13所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述抑制剂包括小分子。


21.根据权利要求20所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述抑制剂包括GW4869。


22.根据权利要求20所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述抑制剂包括Nexinhib20。


23.根据权利要求20所述的抑制剂，其中
所述抑制剂包括DPTIP。


24.根据权利要求20所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述抑制剂包括cambinol。


25.根据权利要求20所述的抑制性EV的抑制剂，其中
所述抑制剂选自替匹法尼、奈替康唑、氯咪巴唑、异丙肾上腺素、酮康唑、米托坦、三唑醇、戊四唑、大麻二酚、辛伐他汀、布雷菲德菌素A、衣霉素、二甲基阿米洛利、莫能菌素、chloramidine和双吲哚马来酰亚胺。


26.一种用于癌症治疗的工程化癌细胞，其中相对于类似的非工程化细胞，所述癌细胞经工程化以削弱一种或多种抑制性分子的表达，和/或经工程化以具有降低的抑制性EV产生的能力。


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【专利技术属性】
技术研发人员：R·布勒洛克，M·波吉奥，胡天易，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US