一种N-取代-3-甲巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种N‑取代‑3‑甲巯基‑4‑吗啉基马来酰亚胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以甲巯基布恩特盐、吗啡啉和N‑取代马来酰亚胺为反应原料，通过过渡金属铜催化的串联反应得到N‑取代‑3‑甲巯基‑4‑吗啉基马来酰亚胺化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为N‑取代‑3‑甲巯基‑4‑吗啉基马来酰亚胺化合物的制备开拓了合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

【技术实现步骤摘要】
一种N-取代-3-甲巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备方法
本专利技术属于有机化合物合成
，尤其是涉及一种N-取代-3-甲巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备方法。
技术介绍
3，4-双官能化马来酰亚胺作为核心骨架广泛存在于海洋天然生物碱和具有重要生物活性的抗肿瘤活性分子、候选药物分子和AIE荧光材料中，例如：G2细胞周期检查点激酶Isogranulatimide、LPS诱导巨噬细胞抑制剂HimanimideA、抗乳腺癌药CamphorataimideB、特异性Porcupine抑制剂、海洋生物碱aqabamycinG和肝脏x受体激动剂GSK3987。此外，马来酰亚胺还可以进行丰富多样的官能团转换合成琥珀酰亚胺、四氢吡咯和2-吡咯酮等衍生物。因此，探索从廉价易得的原料高效构建3，4-双官能化马来酰亚胺成为当前有机化学、药物化学和材料科学研究的热点之一。3，4-双官能化马来酰亚胺的活性分子由于含有马来酰亚胺结构的化合物如此重要，药物化学家对其母体结构的修饰合成开展了大量研究，然而，目前仅数例报道3-巯基-4-胺基马来酰亚胺衍生物的合成方法：2002年，Dubinina，G.G.等人报道了(Reactionsof3，4-dichloromaleimideswithN-andS-nucleophiles，UkrainskiiKhimicheskiiZhurnal，68，47-51；2002)，利用3，4-二氯马来酰亚胺、芳胺和硫酚在三乙胺条件下回流得到3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物，然而该反应需要价格昂贵的3，4-二氯马来酰亚胺作为原料，甚至使用恶臭的硫酚容易造成环境污染。2018年，东华大学的赵圣印教授等人报道了(Three-ComponentCouplingReactionsofMaleimides，Thiols，andAmines：One-StepConstructionof3，4-Heteroatom-functionalizedMaleimidesbyCopper-CatalyzedC(sp2)-HThioamination，AdvancedSynthesis&Catalysis，2018，360，173-179；)，利用过渡金属铜/氧气催化马来酰亚胺、芳胺和硫酚的三组分串联反应实现3-胺基-4-芳巯基马来酰亚胺目标化合物的制备，使用恶臭的硫酚容易造成环境污染。2020年，我们课题组也报道了铜催化马来酰亚胺、吗啡啉和甲巯基布恩特盐的多组分串联反应合成N-取代-3-甲巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物(Copper-CatalyzedOxidativeThioaminationofMaleimideswithAminesandBunteSalts，OrganicLetters2020，22，5，1863-1867)，然而该反应条件在考察甲巯基布恩特盐作为硫甲基化反应时仅只能适用于特殊结构的吗啡啉化合物，缺乏一种简单高效，普适性强适用于系列吗啡啉化合物的催化体系。另外一方面，使用无味、稳定的甲巯基布恩特盐作为硫基化试剂，可以有益于合成不同药理活性和生物活性的N-取代-3-甲巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物，这也是本专利技术得以完成的基础和动力所在，仍然存在继续进行研究和探索的必要。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是N-取代-3-甲巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备方法的合成路线问题。为解决以上技术问题，本专利技术提供下述技术方案：一种N-取代-3-甲巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以甲巯基布恩特盐、吗啡啉和N-取代马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化作用下，通过过串联反应得到N-取代-3-甲巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物。上述的反应过程，可用下述的反应式表示：所述甲巯基布恩特盐、吗啡啉和N-取代马来酰亚胺的摩尔比为3∶3∶1。(1)过渡金属催化剂铜本专利技术中的过渡金属催化剂铜是醋酸铜、氯化亚铜、溴化铜或碘化亚铜，优选为氯化亚铜，以摩尔量计，所述氯化亚铜的用量与所述N-取代马来酰亚胺用量的20％。(2)有机溶剂本专利技术中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的至少一种，优选甲苯。(3)反应温度本专利技术的制备方法中，反应温度为100-120℃，非限定性地例如可为100℃、110℃和120℃，反应温度优选120℃。(4)反应时间在本专利技术的制备方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为18-24小时，非限定性例如为18小时、20小时、22小时、23小时或24小时，反应时间优选24小时。(6)分离纯化在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，将稀释后的溶液过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，将浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。本专利技术提供的N-取代-3-甲巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备方法具有如下有益效果：a)反应高效率、高收率、后处理简便；b)利用无味、稳定的甲巯基布恩特盐作为甲巯基基化试剂；c)利用廉价易的铜/氧气作为催化体系；本专利技术以甲巯基布恩特盐、吗啡啉和N-取代马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化作用下，通过过串联反应得到N-取代-3-甲巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物。本专利技术反应条件简单、产物的产率和纯度高，为N-取代-3-甲巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备开拓了合成路线和方法，为双取代马来酰亚胺衍生物的分子设计与合成提供新思路，具有重要的社会意义和经济意义。具体实施方式下面通过具体的实施例对本专利技术进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本专利技术，并非对本专利技术的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本专利技术的保护范围局限于此。以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。实施1：N-(3，4-二氯苄基)-3-甲巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成在室温下，将甲巯基布恩特盐(O.6mmol，3equiv)、吗啡啉(0.6mmol，3equiv)、N-(3，4-二氯苄基)马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、氯化亚铜(0.04mmol，0.2equiv)和2mL甲苯加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在120℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色固体，熔点为100-101℃，收率90％，产物重量为69mg。所得产物的核磁共振氢谱的数据如本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N-取代-3-甲巯基4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，氧气条件下，以甲巯基布恩特盐、吗啡啉和N-取代马来酰亚胺为反应原料，通过过渡金属铜催化的串联反应得到N-取代-3-甲巯基4-吗啉基马来酰亚胺化合物；/n甲巯基布恩特盐为：H

【技术特征摘要】
1.一种N-取代-3-甲巯基4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，氧气条件下，以甲巯基布恩特盐、吗啡啉和N-取代马来酰亚胺为反应原料，通过过渡金属铜催化的串联反应得到N-取代-3-甲巯基4-吗啉基马来酰亚胺化合物；
甲巯基布恩特盐为：H3CS-SO3Na
所述吗啡啉为：
所述N-取代马来酰亚胺为：



所述N-取代-3-甲巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物为：



所述铜催化剂为氯化亚铜；

【专利技术属性】
技术研发人员：吴戈，马云飞，盛思佳，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33