本发明专利技术公开了一种可粘附促修复止血海绵及其制备方法。该止血海绵由N‑马来酰化明胶、外泌体、丙烯酸酯PEG‑N羟基琥珀酰亚胺酯、N,N'‑亚甲基双丙烯酰胺充分反应，加入马来酸酐、丙烯酸和第一部分光引发剂，用中和剂中和，经预聚合后，加入丙烯酸N‑羟基琥珀酰亚胺酯和第二部分光引发剂的混合液，充分聚合后，程序冻干制得。本发明专利技术制备的止血海绵不但可快速吸收血液或组织液，形成凝胶，对腔体表面损伤血管形成机械压迫，促进止血，而且可粘附腔体表面，在进一步促进止血的同时，防止位移。本发明专利技术所述止血海绵可缓慢释放明胶和外泌体，具有长效促修复功能。故本止血海绵具有快速高效止血、可粘附和促修复的功效。
【技术实现步骤摘要】
一种可粘附促修复止血海绵及其制备方法
本专利技术属于生物医用材料
，涉及一种可粘附促修复止血海绵及其制备方法。本申请的医用止血海绵具有可膨胀快速止血的同时，起到可粘附、防止位移、促修复的功效。
技术介绍
在突发性事故的急救、手术以及在战争中，50%的死亡是因大量出血导致。一些传统的止血材料，例如止血纱布、止血绷带、止血棉纱等，他们的止血能力有限，止血效果并不十分理想。因此，开发出高效而且快速可吸收的止血材料及产品，在出血发生后的1-2分钟，甚至更短的时间内，有效地快速止血，这成为止血材料研发的主要目标之一。止血海绵是一种用于在进行外科手术时对伤口进行止血的材料，当将止血海绵贴敷到血管破损处时，其中亲水性高分子材料会与血小板发生粘着和凝聚作用，然后形成血小板血栓，继而凝成纤维蛋白栓塞来堵住血管破损处，从而达到止血作用。在有效止血后，如何加速伤口修复，从而减少疤痕生成和感染风险已经成为很重要的方面。明胶是一种广泛应用于生物医学领域的天然可吸收材料，生物相容性好，无毒无刺激，分子结构上有大量的羟基、氨基和羧基，是一种两性物质，具有极强的亲水性；置于出血部位、迅速吸收血液，引起血小板破裂，促进凝血，达到止血的目的，同时具有促进新细胞形成功能和细胞粘附性。明胶本身机械性能差，因此，明胶基生物材料通常都要经过改性。例如在申请号为201710574900.0的专利技术专利中，公开了一种明胶/植物多糖复合止血海绵的制备方法。利用醛基化植物多糖与明胶通过席夫碱反应，经冷冻干燥制得得明胶/植物多糖复合止血海绵。此专利技术所制备的海绵具有优异的止血性能，在接触创口时能够快速吸液，加速血小板和血红蛋白的聚集，快速止血。但此专利技术通过席夫碱交联的网络结构较弱，对明胶基海绵的机械强度提升有限，对组织粘附力弱，而且多糖的加入，使明胶基海绵的促修复功能有所下降。在申请号为201710662862.4的专利技术专利中，公开了一种生物体海绵状医用止血材料。通过氧化海藻酸钠与明胶发生化学交联反应，通过冻干法来来制备一种生物体海绵状医用止血材料。与其他合成的伤口海绵相比，与生物组织有更好的亲和性，有机溶剂较少，对皮肤无刺激性。制备方法简单，具有柔软性好、生物相容性好等特点。但此专利技术仍然存在交联网络结构较弱，海绵机械强度不高，对组织粘附力弱，促修复功能下降的问题。综上所述，临床上急需一种生物相容性好、不易位移、机械强度高、膨胀率高、具有长效高效促修复功能的止血海绵。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种生物相容性好、不易位移、机械强度高、膨胀率高、具有长效高效促修复功能的止血海绵。一种可粘附促修复止血海绵，所述止血海绵由N-马来酰化明胶、外泌体、丙烯酸酯PEG-N羟基琥珀酰亚胺酯和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺充分混合，加入马来酸酐、丙烯酸和第一部分光引发剂，用中和剂中和，在紫外灯下预聚合后，加入丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯和第二部分光引发剂的混合液，在紫外灯下二次聚合后，经程序冻干、灭菌制得。进一步的，所述N-马来酰化明胶的重量百分比为15-25%，优选为17.5-22.5%；马来酸酐的重量百分比为0.75-1.25%，优选为0.875-1.125%；丙烯酸的重量百分比为15-25%，优选为17.5-22.5%；外泌体的重量百分比为0.5-1.0%，优选为0.7-0.8%；丙烯酸酯PEG-N羟基琥珀酰亚胺酯的重量百分比为2-4%，优选为2.5-3.5%；N,N'-亚甲基双丙烯酰胺重量百分比为0.01-0.02%；第一部分光引发剂重量百分比为0.5-0.8%；丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯重量百分比为0.5-1.0%，优选为0.7-0.8%；第二部分光引发剂重量百分比为0.007-0.013%。所述N-马来酰化明胶的分子量为50-100KDa，马来酰化取代度为85-95%。所述马来酸酐与丙烯酸的重量比为1:20。所述中和剂为氢氧化钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠中的一种或多种，优选为氢氧化钠。所述第一部分光引发剂和第二部分光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮。所述预聚所用紫外灯功率为150W，波长为365nm，照射时间为20-40min，优选为25-35min。所述二次聚合所用紫外灯功率为150W，波长为365nm，照射时间为10-20min，优选为12.5-17.5min。所述外泌体为脂肪间充质干细胞、胎盘间充质干细胞、骨髓间充质干细胞中的一种或几种间充质干细胞分泌的外泌体。所述丙烯酸酯PEG-N羟基琥珀酰亚胺酯分子量为1-10KDa例如1KDa、2KDa、3.4KDa、5KDa和10KDa，优选为2-5KDa。本专利技术还提供了可粘附促修复止血海绵的制备方法包括以下步骤：（1）交联反应：将N-马来酰化明胶、外泌体、丙烯酸酯PEG-N羟基琥珀酰亚胺酯、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到纯化水中，在100-200rpm下搅拌至完全溶解后，继续搅拌20min，得经交联反应后的混合液。（2）中和反应：将步骤（1）中得到的混合液，加入马来酸酐、丙烯酸和第一部分光引发剂，在100-200rpm下搅拌至完全溶解，用中和剂中和后，继续搅拌10min。（3）预聚反应：将步骤（2）中得到的中和后的混合液，置于紫外灯下预聚，得凝胶预聚体。（4）二次聚合反应：向步骤（3）中得到的凝胶预聚体中加入丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯和第二部分光引发剂的混合液，使混合液均匀分散到凝胶预聚体表面，在紫外灯下二次聚合，得凝胶产物。（5）冻干：将步骤（4）中得到的凝胶状产物置于模具中，置入冻干机中，经预冻和程序升华干燥后得到未灭菌可粘附促修复止血海绵。（6）灭菌：将步骤（5）中得到的未灭菌可粘附促修复止血海绵，经包装、15-25K电子束辐照灭菌，得可粘附促修复止血海绵成品。所述的一种可粘附促修复止血海绵的制备方法步骤（2）中所述中和后的中和度为40%-60%。所述的一种可粘附促修复止血海绵的制备方法步骤（4）中所述使混合液均匀分散到凝胶预聚体表面的方法为雾化喷涂。所述的一种可粘附促修复止血海绵的制备方法步骤（5）中所述预冻和程序冻干的方法为：-50℃预冻4小时，结束后抽真空，真空度应小于15pa；此后，每10℃为一个阶段升温，升温时间3小时，恒温时间2小时，直到升温至5℃结束。本专利技术所使用的组分均可以是商购产品，其结构和组成也是本领域技术人员所知晓的。本专利技术提供的技术方案带来的有益效果是：1.本专利技术N-马来酰化明胶和外泌体上的氨基可与丙烯酸酯PEG-N羟基琥珀酰亚胺酯发生亲核取代反应，而丙烯酸酯PEG-N羟基琥珀酰亚胺酯中的双键又可与N-马来酰化明胶、马来酸酐、丙烯酸、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺在光引发剂下发生自由基聚合反应，从而形成多维度和高混度的化学交联方式，保证了止血海绵溶胀后的机械强度。2.本专利技术利用链段较长的丙烯酸酯PEG-N羟基琥珀酰亚胺酯和链段较短本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种可粘附促修复止血海绵，其特征在于，由重量百分比为15-25%的N-马来酰化明胶、0.5-1.0%的外泌体、2-4%的丙烯酸酯PEG-N羟基琥珀酰亚胺酯和0.01-0.02%的N, N'-亚甲基双丙烯酰胺充分反应，加入0.75-1.25%的马来酸酐、15-25%的丙烯酸和0.5-0.8%的第一部分光引发剂，用中和剂中和，在紫外灯下预聚合后，加入0.5-1.0%的丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯和0.007-0.013%的第二部分光引发剂的混合液，在紫外灯下二次聚合后，经程序冻干、灭菌制得。/n
【技术特征摘要】
1.一种可粘附促修复止血海绵，其特征在于，由重量百分比为15-25%的N-马来酰化明胶、0.5-1.0%的外泌体、2-4%的丙烯酸酯PEG-N羟基琥珀酰亚胺酯和0.01-0.02%的N,N'-亚甲基双丙烯酰胺充分反应，加入0.75-1.25%的马来酸酐、15-25%的丙烯酸和0.5-0.8%的第一部分光引发剂，用中和剂中和，在紫外灯下预聚合后，加入0.5-1.0%的丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯和0.007-0.013%的第二部分光引发剂的混合液，在紫外灯下二次聚合后，经程序冻干、灭菌制得。
2.根据权利要求1所述的一种可粘附促修复止血海绵，其特征在于，所述N-马来酰化明胶的分子量为50-100KDa，马来酰化取代度为85-95%。
3.根据权利要求1所述的一种可粘附促修复止血海绵，其特征在于，所述马来酸酐与丙烯酸的重量比为1:20；中和剂为氢氧化钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种可粘附促修复止血海绵，其特征在于，所述第一部分光引发剂和第二部分光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮。
5.根据权利要求1所述的一种可粘附促修复止血海绵，其特征在于，所述预聚所用紫外灯功率为150W，波长为365nm，照射时间为20-40min；所述二次聚合所用紫外灯功率为150W，波长为365nm，照射时间为10-20min。
6.根据权利要求1所述的一种可粘附促修复止血海绵，其特征在于，所述外泌体为脂肪间充质干细胞、胎盘间充质干细胞、骨髓间充质干细胞中的一种或几种间充质干细胞分泌的外泌体；所述丙烯酸酯PEG-N羟基琥珀酰亚胺酯分子量为1-10KDa。
【专利技术属性】
技术研发人员：张海军，袁坤山，车超越，张淑欣，侯文博，尹玉霞，鲁守涛，段翠海，
申请(专利权)人：山东百多安医疗器械股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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