控释药物剂型制造技术

公开了控释药物剂型、制备该剂型的方法、以及使用该剂型治疗皮肤疾病的方法。多西环素制剂在胃肠道上部被保留并以受控方式释放。当与传统多西环素速释剂型相比时，本发明专利技术的制剂提供了增强的疗效以及降低的副作用和/或不良反应。尽管之前已经报道过缓释多西环素降低多西环素的生物利用度，现在令人惊讶的发现当以控释方式施用时，与多西环素速释剂型相比，相对口服生物利用度大于约80％，且在某些实施方式中，大于约90％口服生物可用。

【技术实现步骤摘要】
控释药物剂型本申请是分案申请，其原申请的国际申请号PCT/US2014/020251，国际申请日是2014年03月04日，中国国家申请号为201480026334.4，进入中国的日期为2015年11月09日，专利技术名称为“控释药物剂型”。
本申请涉及药物剂型。
技术介绍
本领域已知四环素类化合物可用于治疗某些皮肤疾病。例如，速释多西环素(doxycycline)单水合物剂型，可用作严重痤疮治疗的辅助疗法。类似的，盐酸多西环素缓释片，也可用作严重痤疮治疗的辅助疗法。而且，尽管作用机质尚未完全阐明，形式的多西环素已经显示对治疗酒渣鼻(rosacea)相关的丘疹和脓包有效。米诺环素剂型也已经显示适合治疗皮肤疾病。特别是控释米诺环素剂型，已经显示对治疗中度到严重痤疮有效。
技术实现思路
本公开提供了在胃肠道上部被保留并以受控方式释放的多西环素制剂(formulation)。当与传统多西环素速释剂型相比时，本专利技术的制剂提供了增强的疗效以及降低的副作用和/或不良反应。尽管之前已经报道过缓释多西环素降低多西环素的口服生物利用度，现在令人惊讶的发现当以控释方式施用时，与多西环素速释剂型相比，相对口服生物利用度大于约80％，且在某些实施方式中，大于约90％口服生物可用。在某些实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，其包含治疗有效量的多西环素，一种或多种生物粘附剂/粘膜粘附剂，一种或多种释放控制剂，以及药学可接受辅料(excipient)。在某些实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，其包含治疗有效量的多西环素，一种或多种释放控制剂，以及一种或多种药学可接受辅料，其中配制剂型以增加和/或控制剂型在胃肠道中的停留时间。在某些实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，包含治疗有效量的多西环素，一种或多种生物粘附聚合物，以及一种或多种药学可接受辅料，其中配制剂型以增加和/或控制剂型在胃肠道中的停留时间。在某些实施方式中，本公开提供了多层片剂形式的控释药物剂型，包含a)第一层，其包含治疗有效量的多西环素和一种或多种药学可接受的辅料，其中第一层提供多西环素的速释和/或控释；b)至少第二层，其包含多西环素和一种或多种聚合物，其中第二层提供剂型在胃肠道上部增加的停留时间；以及可选地，c)多层片剂上的包衣层。在某些实施方式中，本公开提供了多层片剂形式的控释药物剂型，包含a)第一层，其包含第一治疗有效量的多西环素和一种或多种药学可接受的辅料，其中第一层提供多西环素的速释和/或控释；b)至少第二层，其包含多西环素和一种或多种聚合物，其中第二层提供剂型在胃肠道上部增加的停留时间；c)多层片上的第一包衣；以及d)第一包衣上的第二包衣，其中第二包衣含第二治疗有效量的多西环素。在某些实施方式中，第一包衣为肠溶包衣。在某些实施方式中，第二包衣提供第二治疗有效量多西环素的速释。在某些实施方式中，本公开提供了多层片剂形式的控释药物剂型，包含a)第一层，其包含第一治疗有效量的多西环素和一种或多种药学可接受的辅料，其中第一层提供第一治疗有效量西环素的控释；b)第二层，其包含第二治疗有效量的多西环素和一种或多种药学可接受的辅料，其中所述第二层提供第二治疗有效量多西环素的速释；以及c)第三层，其包含生物粘附剂和可选地一种或多种药学可接受的辅料，其中第三层通过其生物粘附属性提供剂型在胃肠道中增加的停留时间。在某些实施方式中，本公开提供了多层片剂形式的控释药物剂型，包含a)第一层，其包含第一治疗有效量的多西环素和一种或多种药学可接受的辅料，其中第一层提供多西环素的控释；和b)第二层，其包含生物粘附剂，其中所述生物粘附剂提供剂型在胃肠道上部增加的停留时间。在某些实施方式中，包含生物粘附层的第二层可以可选地包含第二量的多西环素。在某些实施方式中，本公开提供了治疗痤疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括给需要其的患者施用包含多西环素的控释药物剂型，其中所述控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约70％的平均Cmax，并具有等效强度速释剂型至少约85％的AUC。在某些实施方式中，控释剂型具有等效强度速释剂型至少约90％的AUC。在其他的实施方式中，控释剂型具有等效强度速释剂型至少约95％的AUC。在再其他的实施方式中，控释剂型具有等效强度速释剂型至少约97％的AUC。在又另外的实施方式中，控释剂型具有等效强度速释剂型至少约99％的AUC。在某些实施方式中，控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约80％的平均Cmax。在一些实施方式中，控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约90％的平均Cmax。在其他实施方式中，控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约95％的平均Cmax。在再其他的实施方式中，控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约98％的平均Cmax。在又另外的实施方式中，控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约100％的平均Cmax。在再另外的实施方式中，控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约105％的平均Cmax。在另外的实施方式中，本公开提供了治疗痤疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括给需要其的患者施用包含多西环素的控释剂型，其中所述剂型具有等效强度速释剂型至少约1.15倍的tmax。在另外的实施方式中，剂型具有等效强度速释剂型至少约1.2倍的tmax。在再另外的实施方式中，剂型具有等效强度速释剂型至少约1.5倍的tmax。在又另外的实施方式中，剂型具有等效强度速释剂型至少约1.7倍的tmax。本专利技术还提供了治疗痤疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括给需要其的患者施用包含多西环素的控释药物剂型，其中剂型具有体外溶出曲线，使得存在于剂型中总多西环素的至少约10％到25％在1小时内被释放，或者总多西环素的至少约25％到50％在4小时内被释放，或者至少约大于90％的总多西环素在10小时内被释放，其中释放曲线在使用0.1NHCl的100rpm的USP篮装置中测定。在又另外的实施方式中，本公开提供了治疗痤疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括给需要其的患者施用控释药物剂型，控释药物剂型包含控释多西环素层，可膨胀和/或浮动层，可扩展(expandable)多孔包衣，可选地密封包衣，以及速释多西环素外包衣(overcoat)。在某些实施方式中，控释多西环素层可包括第一量的多西环素而速释多西环素层可包括第二量的多西环素。在一些实施方式中，第一量的多西环素为基于剂型总重量从约5到约15重量％的多西环素。在一些实施方式中，第二量的多西环素为基于剂型总重量从约0.5到约3.2重量％的多西环素。本专利技术还提供了治疗痤疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括给需要其的患者施用控释药物剂型，控释药物剂型包含可膨胀控释药芯，可渗透/可扩展多孔包衣，以及速释多西环素外包衣。在一些实施方式中，可膨胀控释药芯包含基于剂型总重量从约5到约15重量％的多西环素。在一些实施方式中，速释多西环素外包衣包含基于剂型总重量从约0.5到约3.2重量％的多西环素。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.多西环素的用于制备控释药物剂型的用途，该控释药物剂型用于治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合，其中所述控释药物剂型包含多西环素并且具有的平均C

【技术特征摘要】
20130315 IN 304/KOL/2013;20130508 US 13/890,1731.多西环素的用于制备控释药物剂型的用途，该控释药物剂型用于治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合，其中所述控释药物剂型包含多西环素并且具有的平均Cmax为等效强度速释剂型的平均Cmax的至少约70％并且具有等效强度速释剂型的至少约85％的AUC。


2.多西环素的用于制备控释剂型的用途，该控释剂型用于治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合，其中该剂型包含多西环素并且具有的tmax是等效强度速释剂型的tmax的至少约1.15倍。


3.多西环素的用于制备控释药物剂型的用途，该控释药物剂型用于治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合，其中所述剂型包含多西环素并且具有体外溶出曲线，使得存在于所述剂型中的总多西环素的至少约10％到25％在1小时内被释放、或者总多西环素的至少约25％到50％在4小时内被释放、或者总多西环素的至少约大于90％在10小时内被释放，其中释放曲线使用0.1NHCl以100rpm在USP篮装置中测定。


4.多西环素的用于制备控释药物剂型的用途，该控释药物剂型用于治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合，所述控释药物剂型包含多西环素并且具有血浆浓度对时间曲线下的面积，所述面积选自从约13,000到约21,000ng/ml/h(0-48小时)、从约15,000到约19,000ng/ml/h(0-48小时)...

【专利技术属性】
技术研发人员：萨杰夫·钱德拉，希里什库马尔·库尔卡尼，普拉文·梅格拉吉·布塔达，阿施施·阿肖克劳·德斯穆克，道格拉斯·巴坎，米切尔·沃泽曼，
申请(专利权)人：梅迪奇制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US