一种磷酸特地唑胺杂质及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种磷酸特地唑胺杂质及其制备方法和用途，属于化学制药领域。所述杂质的结构式如式I所示。该杂质是在合成2‑(2‑甲基‑2H‑四氮唑‑5‑基)‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶中间体过程中产生的，该杂质严重影响产品质量。本发明专利技术将该杂质合成分离出来，且纯度高于96％，符合国家药典和中国药典有关杂质对照品的质量要求。本发明专利技术杂质制备工艺简单、稳定，重复性好，制备得到的杂质2‑(2‑甲基‑四氮唑)‑5‑叠氮基吡啶可作为对照品，应用于磷酸特地唑胺API、原料药和制剂的质量控制，也可为上述工艺研究提供可靠的监测手段，推进工艺优化和确定过程，具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种磷酸特地唑胺杂质及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种磷酸特地唑胺杂质及其制备方法和用途，属于化学制药领域。
技术介绍
磷酸特地唑胺是由Cubist制药公司研发的一种新型噁唑烷酮类抗菌素，化学名为{(5R)-(3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶-3-基]苯基}-2-氧代噁唑烷-5-基)}甲基磷酸酯。2014年由FDA批准上市，临床上用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。磷酸特地唑胺是一种前药，在体内可被磷酸酶迅速转化为具有生物活性的特地唑胺，从而抑制蛋白质的合成。其作用机制不同于其他抗菌素，不会与其他抗菌素发生交叉耐药现象。临床上主要用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株、甲氧西林敏感菌株)和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。磷酸特地唑胺的化学结构式如下所示：合成磷酸特地唑胺原料药工艺路线中，化合物2-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶是重要的中间体，其化学结构如下：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种磷酸特地唑胺杂质，其特征在于：所述杂质的结构式如式I所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种磷酸特地唑胺杂质，其特征在于：所述杂质的结构式如式I所示：





2.一种权利要求1所述的磷酸特地唑胺杂质的制备方法，其特征在于：具体的制备方法包括如下步骤：
步骤1：



将化合物1、氯化铵和叠氮化钠溶于有机溶剂中，反应，得到化合物2和化合物3的混合物；
步骤2：



在步骤1得到的化合物2和化合物3的混合物中加入二甲基甲酰胺和碱，抽真空后加入有机溶剂和甲基化试剂，反应，得化合物4和磷酸特地唑胺杂质混合物；
步骤3：将化合物4和磷酸特地唑胺杂质混合物溶解于有机溶剂中，加入柱层析硅胶，使用制备液相色谱分离，即得磷酸特地唑胺杂质。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述反应为将化合物1、氯化铵和叠氮化钠溶于有机溶剂中，进行第一次反应，再加入氯化铵和叠氮化钠进行第二次反应，即可；
优选地，
步骤1中，所述第一次反应时，化合物1、氯化铵和叠氮化钠的摩尔比为1：(1～2)：(0.8～1.5)；所述第二次反应时，化合物1、第二次加入的氯化铵和叠氮化钠的摩尔比为1：(0.15～0.45)：(0.1～0.3)；所述化合物1与有机溶剂的质量体积比为1g：(8～15)mL；
更优选地，步骤1中，所述第一次反应时，化合物1、氯化铵和叠氮化钠的摩尔比为1:(1.5～1.6):(0.98～1.15)；所述第二次反应时，化合物1、第二次加入的氯化铵和叠氮化钠的摩尔比为1：(0.28～0.3)：(0.223～0.236)；所述化合物1与有机溶剂的质量体积比为1g：(10～12.5)mL；
进一步优选地，步骤1中，所述第一次反应时，化合物1、氯化铵和叠氮化钠的摩尔比为1：1.5:1.1；所述第二次反应时，化合物1、第二次加入的氯化铵和叠氮化钠的摩尔比为1：0.3：0.2；所述化合物1与有机溶剂的质量体积比为1g：10mL；
更进一步优选地，
步骤1中，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺；
和/或，步骤1中，所述第一次反应时，反应温度为70～100℃，反应时间为2～6小时；
和/或，步骤1中，所述第二次反应时，反应温度为90～120℃，反应时间为1～3小时；
再进一步优选地，
步骤1中，所述第一次反应时，反应温度为80～90℃，反应时间为3～4小时；
和/或，步骤1中，所述再次反应时，反应温度为100～110℃，反应时间为2～2.5小时。


4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
步骤2中，化合物2和化合物3的混合物与碱、甲基化试剂质量比为1：(0.25～0.75)：(1～2)；所述化合物2和化合物3的混合物与二甲基甲酰胺和有机溶剂的质量体积比为1g：(3～6)mL：(4～8)mL；
和/或，步骤3中，所述化合物4和磷酸特地唑胺杂质混合物与有机溶剂的质量体积比为1g：(6～15)mL；所述化合物4和磷酸特地唑胺杂质混合物和硅胶的质量比为1：(1～10)；
优选地，
步骤2中，化合物2和化合物3的混合物与碱、甲基化试剂质量比为1：(0.5～0.52)：(1.4～1.52)；所述化合物2和化合物3的混合物与二甲基甲酰胺和有机溶剂的质量体积比为1g：(4～5)mL：(5～6)mL；
和/或，步骤3中，所述化合物4和磷酸特地唑胺杂质混合物与有机溶剂的质量体积比为1g：(10～12)mL；所述化合物4和磷酸特地唑胺杂质混合物和硅胶的质量比为1：3；
更优选地，
步骤2中，化合物2和化合物3的混合物与碱、甲基化试剂质量比为1：0.5：1.5；所述化合物2和化合物3的混合物与二甲基甲酰胺和有机溶剂的质量体积比为1g：4.5mL：5.5mL；
和/或，步骤3中，所述化合物4和磷酸特地唑胺杂质混合物与有机溶剂的质量体积比为1g：10mL；所述化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：随裕敏，王春燕，陈志勇，时小燕，王继英，刘治国，
申请(专利权)人：宜宾市南溪区红光制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51