一种利用微通道反应器合成4-氯-3-硝基苯甲腈的方法技术

本发明专利技术公开了一种利用微通道反应器合成4‑氯‑3‑硝基苯甲腈的方法，其特征是：采用微通道反应器作反应器；将4‑氯苯甲腈溶于有机溶剂1得4‑氯苯甲腈溶液，经计量泵将4‑氯苯甲腈溶液和硝酸与硫酸的混合酸分别通入微通道反应器中各自的直通道模块、同步进入增强传质型模块以及直流型微通道模块内进行反应，流出的反应液直接接入冰水中，搅拌、过滤，滤饼经洗涤后得到固体物，烘干,即制得4‑氯‑3‑硝基苯甲腈。本发明专利技术采用微通道反应器进行硝化，具有操作简单、反应条件温和、快速反应和高产率连续化生产等优点，解决了硝化反应的安全性问题，实用性强；合成的4‑氯‑3‑硝基苯甲腈特别适用作制备盐酸阿来替尼的中间体。

【技术实现步骤摘要】
一种利用微通道反应器合成4-氯-3-硝基苯甲腈的方法
本专利技术属于有机化合物的制备，具体涉及一种利用微通道反应器合成4-氯-3-硝基苯甲腈的方法。本专利技术在高通量连续流的微通道反应器中制备4-氯-3-硝基苯甲腈，合成的4-氯-3-硝基苯甲腈特别适用作制备盐酸阿来替尼的中间体。
技术介绍
肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人们健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。盐酸阿来替尼是一种新间变性淋巴瘤激酶(简称ALK)抑制剂，主要用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者，尤为重要的是对于用克唑替尼治疗恶化后或对其不耐受的患者仍具疗效。最新临床数据表明，在无进展生存期(简称PFS)方面，阿来替尼治疗组(34.8月)是克唑替尼治疗组(10.9月)的3倍以上。因此，对其中间体4-氯-3-硝基苯甲腈的合成研究具有重要的意义。现有技术中，4-氯-3-硝基苯甲腈的合成主要是通过对原料4-氯苯甲腈进行硝化反应获得，硝化方法主要包括H2SO4/KNO3、四氟硼酸硝、HNO3和HNO3/H2SO4等四种硝化体系；然而H2SO4/KNO3体系在反应过程中会出现类似“浆糊”的状态，并且放热非常剧烈；四氟硼酸硝作为硝化试剂导致生产成本非常高昂；仅用HNO3进行硝化时，要求使用高纯度的硝酸，所以这三种方式都不适合4-氯-3-硝基苯甲腈的工业化生产。已报道的HNO3/H2SO4体系对4-氯苯甲腈进行硝化反应的方法产率都比较低，不满足生产的要求，并且在传统的反应釜里进行硝化存在操作复杂、反应时间较长、低产率、放热剧烈、易出现“飞温”、爆炸危险以及设备腐蚀严重的等一系列的问题；随着安全生产问题的日益严峻，在传统反应釜进行硝化反应将越来越困难，实用性差。
技术实现思路
本专利技术的目的旨在克服上述现有技术中的不足，提供一种利用微通道反应器合成4-氯-3-硝基苯甲腈的方法。采用本专利技术，解决了现有传统反应釜内剧烈放热、“飞温”以及爆炸危险等安全性问题，并且具有操作简单、反应时间极短和高产率等优点。本专利技术的内容是：一种利用微通道反应器合成4-氯-3-硝基苯甲腈的方法，其特征是步骤为：采用微通道反应器作反应器；将4-氯苯甲腈溶于有机溶剂1得4-氯苯甲腈溶液，经计量泵将4-氯苯甲腈溶液和硝酸与硫酸的混合酸分别通入微通道反应器中各自的直通道模块、同步进入增强传质型模块以及直流型微通道模块内进行反应，流出的反应液直接接入冰水中，搅拌、过滤，滤饼经洗涤(滤饼用水或饱和碳酸钠溶液洗涤)后得到固体物，烘干,即制得4-氯-3-硝基苯甲腈；所述有机溶剂1为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合物。本专利技术的内容中：所述微通道反应器的组成包括有计量泵、直通道模块、增强传质型模块、直流型微通道模块、出口；所述微通道反应器提供企业有：康宁反应器技术有限公司：G1反应器，G2反应器和G4反应器；山东豪迈化工技术有限公司：CS1豪迈微通道反应器，为现有技术装置。本专利技术的内容中：所述硝酸的质量百分比浓度为50％～68％，硫酸的质量百分比浓度为80％～98％。本专利技术的内容中：所述4-氯苯甲腈溶液的质量百分比浓度为5％～60％；硝酸与硫酸的混合酸中的硝酸和硫酸的体积比为1:0.5～1:6；4-氯苯甲腈与硝酸的摩尔比为1:1～1:2。本专利技术的内容中：所述4-氯苯甲腈溶液通入微通道反应器中的流速(控制)为30mL/min～200mL/min，硝酸与硫酸的混合酸通入微通道反应器中的流速(控制)为20mL/min～200mL/min。本专利技术的内容中：所述4-氯苯甲腈溶液和硝酸与硫酸的混合酸(即物料)在微通道反应器内的反应停留时间为10s～200s。本专利技术的内容中：所述微通道反应器内反应温度为20℃～50℃。本专利技术的内容中：所述(反应)模块(及配件)的材质为单晶硅、特种玻璃、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属、聚四氟乙烯等中的一种；反应系统可防腐耐压，最大耐受压力为1.5～1.8MPa。本专利技术的内容中：所述增强传质型模块的通道结构为T型结构、球形结构、心型结构中的任一种，直流型微通道模块的通道结构为管状结构，通道直径为0.5mm～10.0mm。本专利技术的内容中：所述洗涤后得到固体物可以进一步再经过溶剂2重结晶；所述(重结晶用)溶剂2为甲醇、乙醇、异丙醇、水、二氯甲烷、乙酸乙酯、C5～C10的直链、支链及环状烃中的一种、石油醚、水中的一种或两种以上的混合物。与现有技术相比，本专利技术具有下列特点和有益效果：(1)微通道反应器是指经过微加工和精细加工技术制造的一种连续流动的管道式小型反应系统，具有独特的多层结构整体设计，相对于常规的管式反应器而言其具有非常大的表面积体积比，因此微通道反应器具有极高的混合效率和热交换能力，使得其在总换热率和流体的混合效果比传统的釜式反应器更具优势，完全可以避免反应过程中剧烈放热而发生的“飞温”现象；并且微通道反应器还能够通过设备的并联轻松实现量产，具有操作简单、重复性好、无放大效应、反应时间极短和高产率等一系列优点，可以大大的提高生产的灵活性和安全性；因此，本专利技术采用微通道反应器进行硝化具有比现有技术中传统管式反应器无可比拟的优势；(2)4-氯-3-硝基苯甲腈的工业化生产，现有技术采用的是釜式机械搅拌反应器进行生产，存在操作复杂、反应时间较长、低产率、放热剧烈、易出现“飞温”、爆炸危险以及设备腐蚀严重的等一系列的问题；本专利技术采用连续流微通道反应器，完全解决了上述问题和缺陷，本专利技术具有操作简单、重复性好、无放大效应、反应时间极短和高产率等一系列优点，可以完全满足工业生产的要求；本专利技术利用微通道反应器合成4-氯-3-硝基苯甲腈的方法，化学反应过程如下：(3)本专利技术采用微通道反应器进行硝化，具有制备工艺简单，操作简单、反应条件温和、快速反应和高产率连续化生产等优点，尤为重要的是解决了硝化反应的安全性问题，完全满足工业化生产的要求，适于工业化生产，实用性强。具体实施方式下面给出的实施例拟对本专利技术作进一步说明，但不能理解为是对本专利技术保护范围的限制，该领域的技术人员根据上述本专利技术的内容对本专利技术作出的一些非本质的改进和调整，仍属于本专利技术的保护范围。实施例1：一种利用微通道反应器合成4-氯-3-硝基苯甲腈的方法，步骤为：采用微通道反应器作反应器；将4-氯苯甲腈(6.85Kg,50mol)溶于甲醇(15L)配制成4-氯苯甲腈溶液，配制硝酸(3.9L，60mol，质量百分比浓度：68％)和硫酸(15.6L，质量百分比浓度：98％)的混合溶液得硝硫混酸，设定各计量泵的流量控制4-氯苯甲腈溶液与硝酸的摩尔比为1:1.2，控制4-氯苯甲腈溶液流速为100mL/min，控制硝硫混酸(即硝酸与硫酸的混合酸，后同)流速为108mL/min，经计量泵将4-氯苯甲腈溶液和硝硫混酸分别通入微通道反应器中各自的直通道模块、同步进入增强传质型模块以及直流型微通道模块内进行反应，控制反应温度为30℃、反应停本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利用微通道反应器合成4-氯-3-硝基苯甲腈的方法，其特征是步骤为：采用微通道反应器作反应器；将4-氯苯甲腈溶于有机溶剂1得4-氯苯甲腈溶液，经计量泵将4-氯苯甲腈溶液和硝酸与硫酸的混合酸分别通入微通道反应器中各自的直通道模块、同步进入增强传质型模块以及直流型微通道模块内进行反应，流出的反应液直接接入冰水中，搅拌、过滤，滤饼经洗涤后得到固体物，烘干,即制得4-氯-3-硝基苯甲腈；/n所述有机溶剂1为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合物。/n

【技术特征摘要】
1.一种利用微通道反应器合成4-氯-3-硝基苯甲腈的方法，其特征是步骤为：采用微通道反应器作反应器；将4-氯苯甲腈溶于有机溶剂1得4-氯苯甲腈溶液，经计量泵将4-氯苯甲腈溶液和硝酸与硫酸的混合酸分别通入微通道反应器中各自的直通道模块、同步进入增强传质型模块以及直流型微通道模块内进行反应，流出的反应液直接接入冰水中，搅拌、过滤，滤饼经洗涤后得到固体物，烘干,即制得4-氯-3-硝基苯甲腈；
所述有机溶剂1为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合物。


2.按权利要求1所述利用微通道反应器合成4-氯-3-硝基苯甲腈的方法，其特征是：所述微通道反应器的组成包括有计量泵、直通道模块、增强传质型模块、直流型微通道模块、出口。


3.按权利要求1或2所述利用微通道反应器合成4-氯-3-硝基苯甲腈的方法，其特征是：所述硝酸的质量百分比浓度为50%～68%，硫酸的质量百分比浓度为80%～98%。


4.按权利要求1或2所述利用微通道反应器合成4-氯-3-硝基苯甲腈的方法，其特征是：所述4-氯苯甲腈溶液的质量百分比浓度为5%～60%；硝酸与硫酸的混合酸中的硝酸和硫酸的体积比为1:0.5～1:6；4-氯苯甲腈与硝酸的摩尔比为1:1～1:2。


5.按权利要求1或2所述利用微...

【专利技术属性】
技术研发人员：李卫，王新龙，
申请(专利权)人：成都艾必克医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51