用于治疗涉及酸性或缺氧性患病组织的疾病的化合物、组合物和方法技术

用于治疗具有酸性或缺氧性患病组织的疾病的化合物以及包含所述化合物的药物组合物，以及制备和使用所述化合物和组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗涉及酸性或缺氧性患病组织的疾病的化合物、组合物和方法专利
本专利技术涉及用于治疗涉及酸性或缺氧性患病组织的疾病的治疗性化合物和药物组合物及其使用和制造方法，所述疾病包括癌症、心血管疾病诸如中风和心肌梗塞以及长期神经变性疾病。专利技术背景缺氧和酸中毒是许多疾病过程(包括癌症)的生理标志。在癌症中，缺氧是负责实体瘤内酸性环境形成的一种机制。因此，必须从细胞中去除(例如，通过质子泵)氢离子，以保持细胞内的正常pH。作为氢离子的这种输出的结果，与正常细胞相比，癌细胞具有增加的跨细胞膜脂双层的pH梯度，并且在细胞外环境中具有较低的pH。癌症是一组以细胞生长的异常控制为特征的疾病。仅在美国，癌症的年发病率估计就超过160万。虽然手术、放射疗法、化学疗法和激素被用来治疗癌症，但其仍然是美国第二大死亡原因。据估计，每年约有60万美国人死于癌症。通过全身性施用药物试剂治疗人的癌症通常通过减缓或终止癌细胞特有的不受控制的复制来发挥作用。此类剂中的一类药物是DNA修复抑制剂。然而，这种减缓或终止不仅影响癌细胞的复制，而且还影响非癌细胞的复制，这导致这种癌症治疗众所周知的不期望的副作用。非常希望选择性地将此类剂递送至靶癌细胞，并最小化或避免由全身性施用引起的副作用。PARP酶家族，包括聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP-1)以及相关酶PARP-2和PARP-3(统称为“PARP”)，是修复(特别是通过碱基切除修复途径)DNA单链断裂的重要因素。如果单链断裂在DNA复制之前未被修复，那么双链断裂就可形成。双链断裂数量越来越多的细胞变得越来越依赖于其它修复途径，诸如同源重组，并且(如果单链断裂继续未修复)细胞死亡。已开发了PARP抑制剂，并将其作为抗癌剂继续开发。因为这些抑制剂阻止了DNA单链断裂的修复，所以它们在癌症治疗中有多种作用。(例如，参见NicolaJ.Curtin和RickyA.Sharma–“PARPInhibitorsforCancerTreatment”,CancerDrugDiscoveryandDevelopment，第83卷，HumanaPress2015.)。PARP抑制剂可用于治疗比正常细胞更依赖PARP的癌症形式(所谓的“PARP敏感性”癌症)。例如，有利地用PARP抑制剂作为单一疗法或与其它剂组合结合治疗具有同源重组缺陷(HRD)(诸如涉及BRCA1和BRCA2基因的同源重组缺陷)的患者。由于受PARP抑制的细胞的DNA修复和存活在很大程度上依赖于HR，因此携带BRCA相关突变(表现出HRD)的患者非常适合用PARP抑制剂进行治疗。尽管PARP抑制剂可用于治疗癌症，但所述化合物也表现出副作用。PARP副作用(包括严重的血液和胃肠道不良反应和潜在的致命急性髓细胞样白血病)是非常不期望的。当全身性施用，其它抑制DNA修复的癌症治疗剂预期同样会表现出不期望的副作用。此类其它抑制DNA修复的癌症疗剂包括靶向蛋白激酶共济失调-毛细血管扩张突变(ATM)、ATM-Rad3相关蛋白激酶(ATR)和核丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶DNA-PK的那些。如果通过这些机制起作用的化合物能够选择性地传递至肿瘤细胞，从而避免对正常细胞产生不期望的影响，那么癌症疗法将会受益匪浅。此外，PARP抑制剂通过PARP在除了DNA修复之外的功能中的可能作用，诸如参与调节凋亡诱导因子(AIF)的线粒体到细胞核的移位或参与调节与炎症有关的蛋白质的表达，在治疗除了癌症以外的其它疾病(包括心血管和炎性疾病)中具有潜在的效用。(例如，参见Pacher和Szabo–“RoleofPoly(ADP-ribose)polymerase1(PARP-1)inCardiovascularDiseases:TheTherapeuticPotentialofPARPInhibitors,CardiovascDrugRev.2007；25(3):235-260)。将PARP抑制剂优先递送至这些患病组织同样是有益的。
技术实现思路
本公开，除其它以外，提供了式(I)的化合物：R8-Q-R7(I)或其药学上可接受的盐，其中构成变量是如本文所定义的。广义上讲，本专利技术提供了(1)包含诸如通过含二硫化物的接头或在细胞内环境中会被切割的其它接头连接在一起的治疗性分子(例如，R7)和pH敏感性(或pH依赖性)肽(例如，R8)的化合物，(2)包含这些化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，(3)使用这些化合物和组合物治疗人和其它哺乳动物中涉及酸性和/或缺氧性细胞的疾病和疾患方法，和(4)制备所述化合物和组合物的方法，以及在所述方法中有用的中间体。本专利技术还提供了药物组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。本公开还提供了通过向需要治疗的人或其它哺乳动物施用治疗有效量的本公开的化合物来治疗涉及酸性或缺氧性患病组织的疾病或疾患的方法。本公开还提供了降低与施用电离辐射或细胞毒性剂相关的骨髓毒性的方法，该方法包括向人或其它哺乳动物施用治疗有效量的本公开的化合物与电离辐射或细胞毒性剂的组合。本公开还提供了本文所述的化合物在制备用于治疗的药物中的用途。本公开还提供了本文所述的用于治疗的化合物。本公开还提供了合成本公开的化合物的方法以及用于这些方法的中间体。附图简述图1显示了服用R8H-15和实施例12的BRCA-/-小鼠的肿瘤生长延迟。图2显示了服用R8H-15和实施例12的BRCA-/-小鼠的生存率。图3显示了服用R8H-16和实施例18的BRCA-/-小鼠的肿瘤生长延迟。图4显示了实施例18和R8H-16的9天腹膜内施用对鼠DLD-1BRCA2-/-异种移植物模型中肿瘤的多腺苷二磷酸核糖基化修饰的影响。图5显示了在向裸鼠进行实施例12的静脉内施用或R8H-15的口服施用与替莫唑胺(TMZ)的口服施的组合后骨髓细胞中的多腺苷二磷酸核糖基化修饰。图6显示了在向裸鼠腹膜内施用实施例18或R8H-16后骨髓细胞中的多腺苷二磷酸核糖基化修饰。具体实施方式本文提供了式(I)的化合物：R8-Q-R7(I)或其药学上可接受的盐，其中：R7是肽；R8选自由以下组成的组：Q选自由以下组成的组R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11和R12各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1和NRc1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：/nR8-Q-R7 (I)/n或其药学上可接受的盐，其中：/nR

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180105 US 62/613,931;20181109 US 62/758,2641.一种式(I)的化合物：
R8-Q-R7(I)
或其药学上可接受的盐，其中：
R7是肽；
R8选自由以下组成的组：

































Q选自由以下组成的组：


















R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11和R12各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1和NRc1C(O)NRc1Rd1，其中所述C1-4烷基、C1-4烯基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1和NRc1C(O)NRc1Rd1；
或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的C3-7环烷基，所述取代基独立地选自卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1和NRc1C(O)NRc1Rd1；
或者R1和R3与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的C3-7环烷基，所述取代基独立地选自卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1和NRc1C(O)NRc1Rd1；
或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的C3-7环烷基，所述取代基独立地选自卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1和NRc1C(O)NRc1Rd1；
或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的C3-7环烷基，所述取代基独立地选自卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1和NRc1C(O)NRc1Rd1
R13为H或C1-6烷基；
A为H或C1-4烷基；

为C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述5-10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；
[N,O,S]为NH、O或S；
[N,O]为NH或O；
[C,N,O]为CRXRY、NH或O；
每个RX和RY独立地选自H和C1-4烷基；
[AA]X为可被酶促作用裂解的肽；
S1为
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基、ORa2、CO2Ra2和OC(＝O)Ra2，其中所述C1-4烷基任选地被ORa2、CO2Ra2和OC(＝O)Ra2取代；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、OH、CN、NO2和CO2CH3；其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被OH、CN、NO2或CO2CH3取代；
Ra2为H或C1-4烷基；以及
n为0或1。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为能够选择性地跨细胞膜递送R8Q-的肽，所述细胞膜具有pH小于约6.0的酸性或缺氧性套层。


3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是包含以下序列中的至少一个的肽：
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(SEQIDNO:1；Pv1)；
AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(SEQIDNO:2；Pv2)；
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(SEQIDNO:3；Pv3)；
Ac-AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTKCG(SEQIDNO:4；Pv4)；和
AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTC(SEQIDNo.5；Pv5)；
并且其中R7通过R7的半胱氨酸残基与Q连接。


4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是包含以下序列中的至...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·理查德·马歇尔，约翰娜·玛丽·恩格尔，道尔顿·金，罗伯特·A·福克曼，亚娜·雷什特尼亚克，奥列格·安德列夫，唐·恩格勒曼，
申请(专利权)人：赛博克萨一公司，
类型：发明
国别省市：美国;US