基因工程化细胞的给药和调节方法技术

提供了治疗方法，如涉及给予细胞疗法和/或确定细胞疗法的给药的方法，所述细胞疗法是例如用重组受体如T细胞受体(TCR)或嵌合抗原受体(CAR)工程化的细胞。在一些实施方案中，所述方法包括例如基于在给予细胞疗法或工程化细胞后发生毒性的风险的估计概率以及治疗结果或反应或者所述治疗结果或反应的程度或持久性的估计概率来确定给药的治疗范围和/或窗口，所述治疗结果或反应例如为对其体征或症状的治疗、减少或改善。在一些方面，所述方法涉及给予能够调节所述工程化细胞的药剂。还提供了改善和/或治疗毒性的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基因工程化细胞的给药和调节方法相关申请的交叉引用本申请要求以下申请的优先权：2017年12月1日提交的名称为“基因工程化细胞的给药和调节方法(METHODSFORDOSINGANDFORMODULATIONOFGENETICALLYENGINEEREDCELLS)”的美国临时申请号62/593,878、2017年12月8日提交的名称为“基因工程化细胞的给药和调节方法(METHODSFORDOSINGANDFORMODULATIONOFGENETICALLYENGINEEREDCELLS)”的美国临时申请号62/596,773、2018年2月21日提交的名称为“基因工程化细胞的给药和调节方法(METHODSFORDOSINGANDFORMODULATIONOFGENETICALLYENGINEEREDCELLS)”的美国临时申请号62/633,599、2018年6月1日提交的名称为“基因工程化细胞的给药和调节方法(METHODSFORDOSINGANDFORMODULATIONOFGENETICALLYENGINEEREDCELLS)”的美国临时申请号62/679,763以及2018年6月1日提交的名称为“基因工程化细胞的给药和调节方法(METHODSFORDOSINGANDFORMODULATIONOFGENETICALLYENGINEEREDCELLS)”的美国临时申请号62/679,764，将这些申请的内容通过引用以其整体并入。通过引用并入序列表本申请是与电子格式的序列表一起提交的。序列表以2018年11月30日创建、大小为34千字节的名为735042015240SeqList.txt的文件提供。将在电子格式的序列表中的信息通过引用以其整体并入。
本公开文本在一些方面涉及治疗方法，如涉及给予细胞疗法和/或确定细胞疗法的给药的方法，所述细胞疗法是例如用重组受体如T细胞受体(TCR)或嵌合抗原受体(CAR)工程化的细胞。在一些实施方案中，所述方法包括例如基于在给予细胞疗法或工程化细胞后发生毒性的风险的估计概率以及治疗结果或反应或者所述治疗结果或反应的程度或持久性的估计概率来确定给药的治疗范围和/或窗口，所述治疗结果或反应例如为对其体征或症状的治疗、减少或改善。在一些方面，所述方法涉及给予能够调节所述工程化细胞的药剂。还提供了改善和/或治疗毒性的方法。
技术介绍
各种途径可以用于免疫疗法，例如，涉及给予T细胞(如表达基因工程化抗原受体(如嵌合抗原受体(CAR))的那些)的过继细胞疗法方法。在一些方面，可用的方法可能不完全令人满意。需要用于免疫疗法和过继细胞疗法的另外的策略，例如增强所给予的细胞的持久性、活性和/或增殖和反应的策略以及用于调节T细胞表型、活性和/或扩增的策略。在一些实施方案中提供了满足此类需求的方法、细胞、组合物、制品和系统。
技术实现思路
本文提供了对受试者进行给药或治疗的方法，所述方法在一些方面涉及向所述受试者给予一定剂量的工程化细胞(如用嵌合抗原受体(CAR)工程化的那些)，和/或评估一种或多种另外的药剂和/或将一种或多种另外的药剂给予至已经给予此类工程化细胞的受试者。在一些任何此类实施方案中，所给予的剂量在治疗范围和/或窗口内和/或足以实现任选在给予后一定时间段内或期间，使受试者的样品或组织或体液中(例如在受试者的血液中)的工程化细胞(例如CAR+细胞)的总体或峰值量或数量在指定的范围内，例如在指定或确定的治疗范围内。在一些方面，所述治疗范围是基于概率确定或涉及概率，例如估计的概率，例如，反应概率和/或发生毒性(例如严重和/或3级或更高级毒性，例如神经毒性(NT)，例如3级或更高级毒性)的体征或症状的概率或风险。在一些实施方案中，所述给予涉及给予次最佳剂量或减少剂量或低剂量的细胞，所述剂量在一些方面不足以在治疗范围和/或窗口内或实现或导致处于治疗范围和/或窗口内，和/或不足以实现任选在给予后的一定时间段内或期间，使所述受试者的样品或组织或体液中(例如在所述受试者的血液中)工程化细胞(例如CAR+细胞)的总体或峰值量或数量在指定范围内，例如在指定或确定的治疗范围内。在一些方面，例如在此类实施方案的各方面，所提供的方法还包括向所述受试者给予除了所述工程化细胞之外的化合物或者给予化合物以及所述工程化细胞。在一些方面，此类药剂可以是已知或怀疑能够增强或增加所述工程化细胞(如所述CAR+细胞)的扩增、持久性和/或所述受试者暴露的可能性、程度、快速性或水平的药剂。在一些方面，所述一种或多种药剂增加或促进所述细胞在体内的扩增，和/或能够导致所述细胞在所述受试者中的扩增、峰值水平、AUC或其他量度的水平、程度或快速性(如CAR+细胞扩增)在所述治疗范围和/或窗口内。在一些任何此类实施方案中，在一些方面，所述治疗范围是基于概率确定或涉及概率，如估计的概率，例如，反应概率和/或发生毒性(如严重和/或3级或更高级毒性，如神经毒性(NT)，例如3级或更高级毒性)的体征或症状的概率或风险。在一些任何此类实施方案中，所述方法涉及例如在向所述受试者给予所述细胞疗法或工程化细胞后，任选随时间监测所述受试者的样品(如血液或血液源样品)中的工程化细胞或其他细胞的水平(如血液中的峰值CAR细胞)，例如以评估所述细胞是否在治疗范围和/或窗口内。在一些方面，如果所述细胞不在治疗范围或窗口内，则所提供的方法包括向所述受试者给予，如给予化合物以增强所述工程化细胞的扩增或暴露，如增强CAR+细胞在体内的扩增，例如使得所述峰值CAR+扩增和/或水平和/或暴露和/或AUC在治疗或期望范围内。在一些任何此类实施方案中，将所述样品中的工程化(例如CAR+)细胞的水平确定为每微升所述样品的细胞(例如CAR+细胞)的数量；在一些任何此类实施方案中，所述峰值水平是在将所述细胞或细胞疗法给予至所述受试者之后，任选在给予后的指定时间段内，最高的这种测量值。在一些任何此类实施方案中，所述治疗范围是其中毒性(如严重毒性和/或神经毒性(NT)或CRS)或毒性结果或其体征或症状的估计概率小于20、小于15％、小于10％或小于5％的范围；在一些方面，所述概率基于概率曲线，例如，基于用所述细胞疗法和/或工程化以表达所述重组受体的细胞治疗或给予所述细胞疗法和/或工程化以表达所述重组受体的细胞的受试者的结果。在一些任何此类实施方案中，实现治疗反应、效果、改善或治疗的估计概率为大于20％、25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多。在一些任何此类实施方案中，所述毒性是神经毒性和/或是严重毒性和/或是3-5级神经毒性。在一些任何此类实施方案中，所述反应或反应的指示物是骨髓反应或在所述受试者的骨髓中测量的结果。在一些情况下，所述骨髓反应的存在或不存在是通过流式细胞术和/或IgH测序确定，和/或指示或是所述受试者的样品(任选所述受试者的器官、组织或体液，如所述受试者的淋巴结、骨髓、肿瘤部位、血液或其他样品)中的疾病或病症细胞的减少或消除。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种改善毒性的方法，所述方法包括向展现出一种或多种毒性身体体征或症状的受试者给予能够减轻和/或改善所述一种或多种与毒性相关的身体体征或症状的一种或多种药剂，所述受试者已经被给予一定剂量的包含表达重组受体的T细胞的基因工程化细胞，其中将所述一种或多种药剂按以下治疗方案给予，所述治疗方案包括：/n(a)在以下情况下给予一种或多种药剂：/n(i)在接受所述剂量的基因工程化细胞的给予后等于或大于72小时，所述受试者展现出发热并展现出一种或多种与所述毒性、任选细胞因子释放综合征(CRS)相关的身体体征或症状和/或展现出与所述毒性相关的所述身体体征或症状的迅速进展；或/n(ii)在接受所述剂量的基因工程化细胞的给予后48或72小时内，所述受试者展现出发热和/或一种或多种与2级或更高级CRS相关的身体体征或症状；/n(b)在以下情况下给予一种或多种药剂：在(a)中所述一种或多种药剂的给予后24、48或72小时内，所述受试者没有展现出所述发热和/或所述一种或多种与所述毒性相关的身体体征或症状的改善和/或展现出与所述毒性相关的所述身体体征或症状的快速进展，所述一种或多种药剂任选地不同于在(a)中给予的所述一种或多种药剂和/或是以与(a)中给予的所述一种或多种药剂相同或更高的剂量和/或频率给予；/n(c)在以下情况下给予一种或多种药剂：在(b)中所述一种或多种药剂的给予后24、48或72小时内，所述受试者没有展现出所述发热和/或所述一种或多种与所述毒性相关的身体体征或症状的改善和/或展现出与所述毒性相关的所述身体体征或症状的快速进展，所述一种或多种药剂任选地不同于在(a)或(b)中给予的所述一种或多种药剂和/或是以与在(a)或(b)中给予的所述一种或多种药剂相同或更高的剂量和/或频率给予；以及/n(d)在以下情况下给予一种或多种药剂：在(c)中所述一种或多种药剂的给予后，所述受试者没有展现出所述发热和/或所述一种或多种与所述毒性相关的身体体征或症状的改善，所述一种或多种药剂任选地不同于在(a)、(b)或(c)中给予的所述一种或多种药剂和/或是以与在(a)、(b)或(c)中给予的所述一种或多种药剂相同或更高的剂量和/或频率给予。/n...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171201 US 62/593,878;20171208 US 62/596,773;20181.一种改善毒性的方法，所述方法包括向展现出一种或多种毒性身体体征或症状的受试者给予能够减轻和/或改善所述一种或多种与毒性相关的身体体征或症状的一种或多种药剂，所述受试者已经被给予一定剂量的包含表达重组受体的T细胞的基因工程化细胞，其中将所述一种或多种药剂按以下治疗方案给予，所述治疗方案包括：
(a)在以下情况下给予一种或多种药剂：
(i)在接受所述剂量的基因工程化细胞的给予后等于或大于72小时，所述受试者展现出发热并展现出一种或多种与所述毒性、任选细胞因子释放综合征(CRS)相关的身体体征或症状和/或展现出与所述毒性相关的所述身体体征或症状的迅速进展；或
(ii)在接受所述剂量的基因工程化细胞的给予后48或72小时内，所述受试者展现出发热和/或一种或多种与2级或更高级CRS相关的身体体征或症状；
(b)在以下情况下给予一种或多种药剂：在(a)中所述一种或多种药剂的给予后24、48或72小时内，所述受试者没有展现出所述发热和/或所述一种或多种与所述毒性相关的身体体征或症状的改善和/或展现出与所述毒性相关的所述身体体征或症状的快速进展，所述一种或多种药剂任选地不同于在(a)中给予的所述一种或多种药剂和/或是以与(a)中给予的所述一种或多种药剂相同或更高的剂量和/或频率给予；
(c)在以下情况下给予一种或多种药剂：在(b)中所述一种或多种药剂的给予后24、48或72小时内，所述受试者没有展现出所述发热和/或所述一种或多种与所述毒性相关的身体体征或症状的改善和/或展现出与所述毒性相关的所述身体体征或症状的快速进展，所述一种或多种药剂任选地不同于在(a)或(b)中给予的所述一种或多种药剂和/或是以与在(a)或(b)中给予的所述一种或多种药剂相同或更高的剂量和/或频率给予；以及
(d)在以下情况下给予一种或多种药剂：在(c)中所述一种或多种药剂的给予后，所述受试者没有展现出所述发热和/或所述一种或多种与所述毒性相关的身体体征或症状的改善，所述一种或多种药剂任选地不同于在(a)、(b)或(c)中给予的所述一种或多种药剂和/或是以与在(a)、(b)或(c)中给予的所述一种或多种药剂相同或更高的剂量和/或频率给予。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种药剂选自能够结合白细胞介素-6受体(IL-6R)的药剂或一种或多种类固醇、任选一个或多个剂量的所述一种或多种类固醇。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中在(a)中所述治疗方案包括：
(1)如果在接受所述剂量的基因工程化细胞后48或72小时内，所述受试者展现出发热和/或一种或多种与1级CRS相关的第一身体体征或症状，则给予(i)能够结合白细胞介素-6受体(IL-6R)的药剂，将所述药剂每24小时给予不多于一次，以及任选地(ii)一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇每24小时给予不多于一次；
(2)如果在接受所述剂量的基因工程化细胞后48或72小时内，所述受试者展现出一种或多种与2级CRS相关的身体体征或症状，则给予(i)能够结合IL-6R的药剂，将所述药剂大约每12至24小时给予一次，以及(ii)一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇大约每12至24小时给予一次；并且如果在接受所述剂量的基因工程化细胞后等于或大于72小时，所述受试者展现出一种或多种与2级CRS相关的身体体征或症状，则给予(i)能够结合IL-6R的药剂，将所述药剂大约每12至24小时给予一次，以及任选地(ii)一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇大约每12至24小时给予一次；
(3)如果所述受试者在接受一定剂量的所述基因工程化细胞后展现出一种或多种与3级CRS相关的身体体征或症状，则给予(i)能够结合IL-6R的药剂，将所述药剂每天给予至少两次、任选至少大约每12小时给予一次，以及(ii)一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇每天给予至少两次、任选至少大约每12小时给予一次；以及
(4)如果所述受试者在接受一定剂量的所述基因工程化细胞后展现出一种或多种与4级CRS相关的身体体征或症状，则给予(i)能够结合IL-6R的药剂，将所述药剂每天给予至少两次、任选至少大约每6小时给予一次，以及(ii)一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇每天给予至少两次、任选至少大约每6小时给予一次。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在(b)中所述治疗方案包括给予另外剂量的所述能够结合IL-6R的药剂和一个或多个另外剂量的所述类固醇，将所述类固醇每天给予至少两次、任选至少大约每6小时给予一次。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中在(c)中所述治疗方案包括给予与(a)或(b)中给予的所述一种或多种药剂不同的另外的类固醇和/或给予与(a)或(b)中给予的所述一种或多种药剂不同的能够结合IL-6R或IL-6的药剂。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在(d)中所述治疗方案还包括给予抗T细胞疗法、任选的环磷酰胺。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中将所述能够结合IL-6R的药剂以一个或多个剂量给予。


8.一种改善毒性的方法，所述方法包括向展现出一种或多种毒性身体体征或症状的受试者给予能够减轻和/或改善所述一种或多种与毒性相关的身体体征或症状的一种或多种药剂，所述受试者已经被给予一定剂量的包含表达重组受体的T细胞的基因工程化细胞，其中将所述一种或多种药剂按以下治疗方案给予，所述治疗方案包括：
(a)在以下情况下给予一种或多种药剂：
(i)在接受所述剂量的基因工程化细胞的给予后等于或大于72小时，所述受试者展现出一种或多种与所述毒性、任选神经毒性(NT)相关的身体体征或症状；或
(ii)在接受所述剂量的基因工程化细胞的给予后48或72小时内，所述受试者展现出一种或多种与所述毒性相关的身体体征或症状；
(b)在以下情况下给予一种或多种药剂：在(a)中所述一种或多种药剂的给予后24、48或72小时内，所述受试者没有展现出所述一种或多种与所述毒性相关的身体体征或症状的改善和/或展现出与所述毒性相关的所述身体体征或症状的进展，所述一种或多种药剂任选地不同于在(a)中给予的所述一种或多种药剂和/或是以与(a)中给予的所述一种或多种药剂相同或更高的剂量和/或频率给予；以及
(c)在以下情况下给予一种或多种药剂：在(b)中所述一种或多种药剂的给予后24、48或72小时内，所述受试者没有展现出所述一种或多种与所述毒性相关的身体体征或症状的改善和/或展现出与所述毒性相关的所述身体体征或症状的快速进展，所述一种或多种药剂任选地不同于在(a)或(b)中给予的所述一种或多种药剂和/或是以与在(a)或(b)中给予的所述一种或多种药剂相同或更高的剂量和/或频率给予。


9.根据权利要求8所述的方法，其中所述一种或多种药剂是一种或多种类固醇、任选一个或多个剂量的所述一种或多种类固醇。


10.根据权利要求8或权利要求9所述的方法，其中在(a)(i)中所述治疗方案包括：
(1)如果所述受试者在接受一定剂量的所述基因工程化细胞后展现出一种或多种与2级NT相关的身体体征或症状，则任选地给予一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇大约每12至24小时给予一次；
(2)如果所述受试者在接受一定剂量的所述基因工程化细胞后展现出一种或多种与3级NT相关的身体体征或症状，则给予一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇大约每8至12小时给予一次，其中如果所述受试者展现出失语或意识模糊，则给予较低剂量和/或频率的所述类固醇，并且如果所述受试者展现出导致意识水平低下的事件，则给予更高剂量和/或频率的所述类固醇；以及
(3)如果所述受试者在接受一定剂量的所述基因工程化细胞后展现出一种或多种与4级NT相关的身体体征或症状，则给予一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇大约每6至8小时给予一次，其中如果所述受试者展现出需要呼吸支持的事件或癫痫，则给予更高剂量和/或频率的所述类固醇。


11.根据权利要求8-10中任一项所述的方法，其中在(a)(ii)中所述治疗方案包括：
(1)如果所述受试者在接受一定剂量的所述基因工程化细胞后展现出一种或多种与1级NT相关的身体体征或症状，则任选地给予一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇大约每8至12小时给予一次；
(2)如果所述受试者在接受一定剂量的所述基因工程化细胞后展现出一种或多种与2级NT相关的身体体征或症状，则给予一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇大约每8至12小时给予一次；
(3)如果所述受试者在接受一定剂量的所述基因工程化细胞后展现出一种或多种与3级NT相关的身体体征或症状，则给予一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇大约每6至8小时给予一次；以及
(4)如果所述受试者在接受一定剂量的所述基因工程化细胞后展现出一种或多种与4级NT相关的身体体征或症状，则给予一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇大约每天给予至少两次、任选至少大约6小时给予一次。


12.根据权利要求8-11中任一项所述的方法，其中在(b)中所述治疗方案包括与(a)(i)或(a)(ii)中给予的所述剂量的类固醇相比给予更高剂量和/或频率的所述类固醇，并且如果所述受试者展现出需要呼吸支持的事件或癫痫，则任选地给予与(a)(i)或(a)(ii)中给予的所述一种或多种药剂不同的另外的类固醇。


13.根据权利要求8-12中任一项所述的方法，其中在(c)中所述治疗方案包括与在(a)或(b)中给予的所述剂量的类固醇相比给予更高剂量和/或频率的所述类固醇，以及任选地以在(b)中给予的所述另外的类固醇的更高剂量和/或频率给予与在(a)和(b)中给予的所述一种或多种药剂不同的另外的类固醇。


14.根据权利要求8-13中任一项所述的方法，其中如果所述受试者展现出脑水肿，则给予与(a)和(b)中给予的所述一种或多种药剂不同的一个或多个剂量的另外的类固醇，任选每24小时给予一次。


15.一种改善毒性的方法，所述方法包括向展现出一种或多种毒性身体体征或症状的受试者给予能够减轻和/或改善所述一种或多种与毒性相关的身体体征或症状的一种或多种药剂，所述受试者已经被给予一定剂量的包含表达重组受体的T细胞的基因工程化细胞，其中将所述一种或多种药剂按以下治疗方案给予，所述治疗方案包括：
(a)如果在接受所述剂量的基因工程化细胞后48或72小时内，所述受试者展现出发热和/或一种或多种与1级CRS相关的第一身体体征或症状，则给予(i)能够结合白细胞介素-6受体(IL-6R)的药剂，将所述药剂每24小时给予不多于一次，以及任选地(ii)一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇每24小时给予不多于一次；
(b)如果在接受所述剂量的基因工程化细胞后48或72小时内，所述受试者展现出一种或多种与2级CRS相关的身体体征或症状，则给予(i)能够结合IL-6R的药剂，将所述药剂大约每12至24小时给予一次，以及(ii)一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇大约每12至24小时给予一次；并且如果在接受所述剂量的基因工程化细胞后等于或大于72小时，所述受试者展现出一种或多种与2级CRS相关的身体体征或症状，则给予(i)能够结合IL-6R的药剂，将所述药剂大约每12至24小时给予一次，以及任选地(ii)一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇每24小时给予不多于一次；
(c)如果所述受试者在接受一定剂量的所述基因工程化细胞后展现出一种或多种与3级CRS相关的身体体征或症状，则给予(i)能够结合IL-6R的药剂，将所述药剂每天给予至少两次、任选至少大约每12小时给予一次，以及(ii)一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇每天给予至少两次、任选至少大约每12小时给予一次；以及
(d)如果所述受试者在接受一定剂量的所述基因工程化细胞后展现出一种或多种与4级CRS相关的身体体征或症状，则给予(i)能够结合IL-6R的药剂，将所述药剂每天给予至少两次、任选至少大约每6小时给予一次，以及(ii)一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇每天给予至少两次、任选至少大约每6小时给予一次。


16.一种改善毒性的方法，所述方法包括向展现出毒性体征或症状的受试者给予用于治疗所述毒性的治疗方案，所述受试者已经被给予一定剂量的包含表达重组受体的T细胞的基因工程化细胞，其中所述治疗方案包括：
(a)如果在接受所述剂量的基因工程化细胞后72、96或120小时内，所述受试者展现出发热和/或一种或多种与毒性、任选细胞因子释放综合征(CRS)相关的第一身体体征或症状和/或一种或多种与1级CRS相关的身体体征或症状，则给予(i)能够结合白细胞介素-6受体(IL-6R)的药剂，将所述药剂每24小时给予不多于一次，和(ii)一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇大约每12至24小时给予一次；
(b)如果所述受试者在接受一定剂量的所述基因工程化细胞后展现出一种或多种与2级CRS相关的身体体征或症状，则给予(i)能够结合IL-6R的药剂，将所述药剂每24小时给予不多于一次，以及(ii)一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇大约每12至24小时给予一次；
(c)如果所述受试者在接受一定剂量的所述基因工程化细胞后展现出一种或多种与3级CRS相关的身体体征或症状，则给予(i)能够结合IL-6R的药剂，将所述药剂每24小时给予不多于一次，以及(ii)一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇每天给予至少两次、任选至少大约每12小时给予一次；以及
(d)如果所述受试者在接受一定剂量的所述基因工程化细胞后展现出一种或多种与4级CRS相关的身体体征或症状，则给予(i)能够结合IL-6R的药剂，将所述药剂每24小时给予不多于一次，以及(ii)一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇每天给予至少两次、任选至少大约每6小时给予一次。


17.根据权利要求15或权利要求16所述的方法，其中给予多达两个剂量的所述药剂。


18.一种改善毒性的方法，所述方法包括向展现出毒性体征或症状的受试者给予用于治疗所述毒性的治疗方案，所述受试者已经被给予一定剂量的包含表达重组受体的T细胞的基因工程化细胞，其中所述治疗方案是：如果在给予所述剂量的基因工程化细胞的72、96或120小时内，所述受试者展现出发热和/或一种或多种与毒性、任选细胞因子释放综合征(CRS)相关的第一身体体征或症状和/或一种或多种与1级CRS相关的身体体征或症状，则给予(i)能够结合白细胞介素-6受体(IL-6R)的药剂和(ii)一个或多个剂量的类固醇。


19.一种改善毒性的方法，所述方法包括向展现出毒性体征或症状的受试者给予用于治疗所述毒性的治疗方案，所述受试者已经被给予一定剂量的包含表达重组受体的T细胞的基因工程化细胞，其中所述治疗方案包括：
(a)如果所述受试者在接受一定剂量的所述基因工程化细胞后展现出一种或多种与2级神经毒性(NT)相关的身体体征或症状，则给予一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇大约每12至24小时给予一次，直到所述受试者展现出与1级NT相关的身体体征或症状或所述受试者没有展现出与神经毒性相关的任何身体体征或症状，任选地进一步给予一个或多个减少剂量的所述类固醇；
(b)如果所述受试者在接受一定剂量的所述基因工程化细胞后展现出一种或多种与3级NT相关的身体体征或症状，则给予一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇每天给予至少两次、任选至少大约每12小时给予一次，直到所述受试者展现出与1级NT相关的身体体征或症状或所述受试者没有展现出与神经毒性相关的任何身体体征或症状，并且进一步给予一个或多个减少剂量的所述类固醇；以及
(c)如果所述受试者在接受一定剂量的所述基因工程化细胞后展现出一种或多种与4级NT相关的身体体征或症状，则给予一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇每天给予至少两次、任选至少大约每6小时给予一次，直到所述受试者展现出与1级NT相关的身体体征或症状或所述受试者没有展现出与神经毒性相关的任何身体体征或症状，并且进一步给予一个或多个减少剂量的所述类固醇。


20.根据权利要求16-19中任一项所述的方法，其中如果在接受所述剂量的基因工程化细胞后72小时内，所述受试者展现出一种或多种与所述毒性相关的第一身体体征或症状和/或如果所述一种或多种与所述毒性相关的身体体征或症状和/或展现出与所述毒性相关的身体体征或症状的快速发展，则给予一个或多个剂量的类固醇，将所述类固醇每天给予至少两次、任选至少大约每6小时给予一次。


21.根据权利要求2-8、16-18和20所述的方法，其中将所述能够结合IL-6R的药剂的剂量和类固醇或所述另外的类固醇的剂量同时给予，或者将所述类固醇或所述另外的类固醇的剂量在所述能够结合IL-6R的药剂的剂量的约1、2、3或4小时内给予。


22.根据权利要求2-8、16-18、20和21中任一项所述的方法，其中将所述能够结合IL-6R的药剂每4、5、6、7、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24小时或更多小时给予不多于一次。


23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中给予多达两个剂量的所述一种或多种药剂。


24.根据权利要求2-8和10-23中任一项所述的方法，其中将所述类固醇或所述另外的类固醇每3、6、9、12、15、18、21、24、36或48小时或大约每3、6、9、12、15、18、21、24、36或48小时或由任两个前述值限定的范围内给予一次。


25.根据权利要求2-8和10-24中任一项所述的方法，其中所述类固醇或所述另外的类固醇是或包含皮质类固醇，所述皮质类固醇任选地是糖皮质激素。


26.根据权利要求2-8和10-25中任一项所述的方法，其中所述类固醇或所述另外的类固醇选自可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙和泼尼松。


27.根据权利要求26所述的方法，其中所述类固醇或所述另外的类固醇是或包含地塞米松、泼尼松或甲基泼尼松龙。


28.根据权利要求2-8和10-27中任一项所述的方法，其中所述类固醇或所述另外的类固醇是地塞米松或甲基泼尼松龙。


29.根据权利要求2-8和10-28中任一项所述的方法，其中所述类固醇或所述另外的类固醇用于按以下等效剂量量给予：从或从约1.0mg至或至约40mg、从或从约1.0mg至或至约20mg、从或从约2.0mg至或至约20mg、从或从约5.0mg至或至约25.0mg、或从或从约10mg至或至约20mg地塞米松或其等效物，每个都包含端值。


30.根据权利要求2-8和10-28中任一项所述的方法，其中将所述类固醇或所述另外的类固醇按以下等效剂量量给予：在或在约0.5mg/kg与或与约5mg/kg之间，或为或为约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg或5mg/kg的甲基泼尼松龙或其等效物，每个都包含端值。


31.根据权利要求2-8和10-30中任一项所述的方法，其中给予多个剂量的所述类固醇或所述另外的类固醇，任选地其中给予至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个或更多个剂量的所述类固醇或所述另外的类固醇。


32.根据权利要求2-8和10-31中任一项所述的方法，其中将所述类固醇或所述另外的类固醇在等于或大于2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天的时间段内或在由任何前述值限定的范围内以多个剂量给予。


33.根据权利要求2-8和10-32中任一项所述的方法，其中将所述类固醇或所述另外的类固醇给予2、3、4、5天或更多天。


34.根据权利要求2-8和10-33中任一项所述的方法，其中将所述类固醇或所述另外的类固醇每天给予一次、每天给予两次或每天给予三次或更多次。


35.根据权利要求2-8和10-34中任一项所述的方法，其中将所述类固醇或所述另外的类固醇按以下等效剂量量给予：每天或每24小时在或在约1.0mg与或与约80mg之间、在或在约1.0mg与或与约60mg之间、在或在约1.0mg与或与约40mg之间、在或在约1.0mg与或与约20mg之间、在或在约1.0mg与或与约10mg之间、在或在约2.0mg与或与约80mg之间、在或在约2.0mg与或与约60mg之间、在或在约2.0mg与或与约40mg之间、在或在约2.0mg与或与约20mg之间、在或在约2.0mg与或与约10mg之间、在或在约5.0mg与或与约80mg之间、在或在约5.0mg与或与约60mg之间、在或在约5.0mg与或与约40mg之间、在或在约5.0mg与或与约20mg之间、在或在约5.0mg与或与约10mg之间、在或在约10mg与或与约80mg之间、在或在约10mg与或与约60mg之间、在或在约10mg与或与约40mg之间、在或在约10mg与或与约20mg之间的地塞米松或其等效物，每个都包含端值，或每天或每24小时从或从约10mg至或至约80mg地塞米松或其等效物，或每天或每24小时等于或等于约10mg、20mg、40mg或80mg地塞米松或其等效物。


36.根据权利要求31-35中任一项所述的方法，其中所述多个剂量包含以下初始剂量的所述类固醇或所述另外的类固醇：在或在约1与或与约3mg/kg之间，如为或为约2mg/kg甲基泼尼松龙或其等效物，接着为以下后续剂量：在或在约1与或与约5mg/kg之间，或为或为约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg或5mg/kg甲基泼尼松龙或其等效物，在一天内或在24小时内分成1、2、3、4或5次。


37.根据权利要求2-8和10-36中任一项所述的方法，其中所述类固醇或所述另外的类固醇被配制用于静脉内或口服给予。


38.根据权利要求2-8、16-18和20-47所述的方法，其中所述能够结合IL-6R的药剂是重组抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段或者包含选自托珠单抗或萨瑞鲁单抗或其抗原结合片段的药剂。


39.根据权利要求38所述的方法，其中所述重组抗IL-6R抗体是或包含托珠单抗或其抗原结合片段。


40.根据权利要求38或权利要求39所述的方法，其中所述抗IL-6R抗体用于按以下剂量量给予：从或从约1mg/kg至或至约20mg/kg、从或从约2mg/kg至或至约19mg/kg、从或从约4mg/kg至或至约16mg/kg、从或从约6mg/kg至或至约14mg/kg、或8mg/kg至或至约12mg/kg，每个都包含端值，或者所述抗IL-6R抗体是按以下剂量量给予：至少或至少约或约1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、14mg/kg、16mg/kg、18mg/kg、20mg/kg。


41.根据权利要求38-40中任一项所述的方法，其中所述抗IL-6R抗体被配制用于以下量的单一剂量给予：从或从约30mg至或至约5000mg、从或从约50mg至或至约1000mg、从或从约50mg至或至约500mg、从或从约50mg至或至约200mg、从或从约50mg至或至约100mg、从或从约100mg至或至约1000mg、从或从约100mg至或至约500mg、从或从约100mg至或至约200mg、从或从约200mg至或至约1000mg、从或从约200mg至或至约500mg、或从或从约500mg至或至约1000mg。


42.根据权利要求38-41中任一项所述的方法，其中所述抗IL-6R抗体被配制用于静脉内给予。


43.根据权利要求1-42中任一项所述的方法，如果在所述剂量的基因工程化细胞的给予的72小时内，所述受试者展现出一种或多种与所述毒性相关的第一身体体征或症状、任选CRS，如果与所述毒性相关的身体体征或症状、任选CRS没有改善，如果与所述毒性相关的身体体征或症状是严重的或侵袭性的和/或如果毒性的等级、任选CRS变得更严重，则所述方法还包括给予另外剂量、任选高剂量的类固醇和/或一定剂量、任选高剂量的另外的类固醇。


44.根据权利要求43所述的方法，其中所述高剂量的所述类固醇或所述另外的类固醇是以下剂量的甲基泼尼松龙或其等效物：初始剂量为或为约1至或至约4mg/kg，接着为或为约1至或至约4mg/kg/天，每天分成2、3、4、5或6次。


45.根据权利要求43所述的方法，其中所述高剂量的所述类固醇或所述另外的类固醇是以下剂量量的地塞米松：为或为约10mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg或80mg地塞米松或其等效物，或由任何前述值限定的范围，每个都包含端值。


46.根据权利要求1-45中任一项所述的方法，其中在给予所述治疗方案之前，所述方法还包括向所述受试者给予一定剂量的包含表达重组受体的T细胞的基因工程化细胞以治疗疾病或病症。


47.根据权利要求1-46中任一项所述的方法，其中所述重组受体是或包含嵌合受体和/或重组抗原受体。


48.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中所述重组受体能够与靶抗原结合，所述靶抗原与疾病、障碍或病症的细胞或组织相关，为疾病、障碍或病症的细胞或组织所特有，和/或在疾病、障碍或病症的细胞或组织上表达。


49.根据权利要求48所述的方法，其中所述疾病、障碍或病症是感染性疾病或障碍、自身免疫性疾病、炎性疾病或者肿瘤或癌症。


50.根据权利要求48或权利要求49所述的方法，其中所述靶抗原是肿瘤抗原。


51.根据权利要求48-50中任一项所述的方法，其中所述靶抗原选自αvβ6整合素(avb6整合素)、B细胞成熟抗原(BCMA)、B7-H3、B7-H6、碳酸酐酶9(CA9，也称为CAIX或G250)、癌症-睾丸抗原、癌症/睾丸抗原1B(CTAG，也称为NY-ESO-1和LAGE-2)、癌胚抗原(CEA)、细胞周期蛋白、细胞周期蛋白A2、C-C基序趋化因子配体1(CCL-1)、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、表皮生长因子蛋白(EGFR)、表皮生长因子受体III型突变体(EGFRvIII)、上皮糖蛋白2(EPG-2)、上皮糖蛋白40(EPG-40)、肝配蛋白B2、肝配蛋白受体A2(EPHa2)、雌激素受体、Fc受体样蛋白5(FCRL5；也称为Fc受体同源物5或FCRH5)、胎儿乙酰胆碱受体(胎儿AchR)、叶酸结合蛋白(FBP)、叶酸受体α、神经节苷脂GD2、O-乙酰化GD2(OGD2)、神经节苷脂GD3、糖蛋白100(gp100)、G蛋白偶联受体5D(GPRC5D)、Her2/neu(受体酪氨酸激酶erb-B2)、Her3(erb-B3)、Her4(erb-B4)、erbB二聚体、人高分子量黑色素瘤相关抗原(HMW-MAA)、乙型肝炎表面抗原、人白细胞抗原A1(HLA-A1)、人白细胞抗原A2(HLA-A2)、IL-22受体α(IL-22Ra)、IL-13受体α2(IL-13Ra2)、激酶插入结构域受体(kdr)、κ轻链、L1细胞粘附分子(L1-CAM)、L1-CAM的CE7表位、含有富亮氨酸重复序列的蛋白8家族成员A(LRRC8A)、路易斯Y、黑色素瘤相关抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、间皮素、c-Met、鼠类巨细胞病毒(CMV)、粘蛋白1(MUC1)、MUC16、自然杀伤细胞2族成员D(NKG2D)配体、黑色素A(MART-1)、神经细胞粘附分子(NCAM)、癌胚胎抗原、黑色素瘤优先表达抗原(PRAME)、孕酮受体、前列腺特异性抗原、前列腺干细胞抗原(PSCA)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)、存活蛋白、滋养层糖蛋白(TPBG，也称为5T4)、肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)、Wilms肿瘤1(WT-1)、病原体特异性或病原体表达的抗原、或与通用标签相关的抗原、和/或生物素化分子、和/或由HIV、HCV、HBV或其他病原体表达的分子。


52.根据权利要求48-51中任一项所述的方法，其中所述重组受体是或包含功能性非TCR抗原受体或TCR或其抗原结合片段。


53.根据权利要求48-52中任一项所述的方法，其中所述重组受体是嵌合抗原受体(CAR)。


54.根据权利要求48-53中任一项所述的方法，其中所述重组受体包含含有抗原结合结构域的细胞外结构域。


55.根据权利要求54所述的方法，其中所述抗原结合结构域是或包含抗体或其抗体片段，所述抗体片段任选地是单链片段。


56.根据权利要求55所述的方法，其中所述片段包含通过柔性接头连接的抗体可变区。


57.根据权利要求55或56中任一项所述的方法，其中所述片段包含scFv。


58.根据权利要求48-57中任一项所述的方法，其中所述重组受体包含细胞内信号传导区。


59.根据权利要求58所述的方法，其中所述细胞内信号传导区包含细胞内信号传导结构域。


60.根据权利要求59所述的方法，其中所述细胞内信号传导结构域是或包含初级信号传导结构域、能够在T细胞中诱导初级激活信号的信号传导结构域、T细胞受体(TCR)组分的信号传导结构域和/或包含基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)的信号传导结构域。


61.根据权利要求60所述的方法，其中所述细胞内信号传导结构域是或包含CD3链、任选CD3-zeta(CD3ζ)链的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分。


62.根据权利要求58-61中任一项所述的方法，其中所述重组受体还包含设置在所述细胞外结构域与所述细胞内信号传导区之间的跨膜结构域。


63.根据权利要求46-62中任一项所述的方法，其中所述细胞内信号传导区还包含共刺激信号传导结构域。


64.根据权利要求63所述的方法，其中所述共刺激信号传导结构域包含T细胞共刺激分子的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分。


65.根据权利要求63或权利要求64所述的方法，其中所述共刺激信号传导结构域包含CD28、4-1BB或ICOS的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分。


66.根据权利要求63-65中任一项所述的方法，其中所述共刺激信号传导结构域位于所述跨膜结构域与所述细胞内信号传导结构域之间。


67.根据权利要求1-66中任一项所述的方法，其中所述细胞是T细胞。


68.根据权利要求67所述的方法，其中所述T细胞是CD4+或CD8+。


69.根据权利要求1-68中任一项所述的方法，其中所述T细胞是从受试者获得的原代T细胞。


70.根据权利要求1-69中任一项所述的方法，其中所述基因工程化细胞的细胞对于所述受试者是自体的。


71.根据权利要求1-69中任一项所述的方法，其中细胞是对于所述受试者同种异体的所述基因工程化细胞的细胞。


72.一种治疗方法，所述方法包括：
(a)向患有疾病或病症的受试者给予一定剂量的包含表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞的基因工程化细胞以治疗所述疾病或病症；
(b)在给予所述剂量的基因工程化细胞后，监测所述受试者的血液中的CAR+T细胞以评估所述细胞是否在治疗范围内，并且
(c)如果所述基因工程化细胞不在所述治疗范围内，则向所述受试者给予能够在所述受试者中调节、任选增加或减少CAR+T细胞扩增或增殖的药剂，
其中所述治疗范围是：
(i)在给予所述基因工程化细胞之后，血液中的在或在约10个细胞/微升与500个细胞/微升之间的峰值CD3+CAR+T细胞；或
(ii)在给予所述基因工程化细胞之后，血液中的在或在约2个细胞/微升与200个细胞/微升之间的峰值CD8+CAR+T细胞。


73.一种治疗方法，所述方法包括：
(a)在受试者的血液中监测包含表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞的基因工程化细胞的存在，以评估所述细胞是否在治疗范围内，其中所述受试者先前已经被给予一定剂量的所述基因工程化细胞以便治疗疾病或病症；并且
(b)如果所述基因工程化细胞不在所述治疗范围内，则向所述受试者给予能够在所述受试者中调节、任选增加或减少CAR+T细胞扩增或增殖的药剂，
其中所述治疗范围是：
(i)在给予所述基因工程化细胞之后，血液中的在或在约10个细胞/微升与500个细胞/微升之间的峰值CD3+CAR+T细胞；或
(ii)在给予所述基因工程化细胞之后，血液中的在或在约2个细胞/微升与200个细胞/微升之间的峰值CD8+CAR+T细胞。


74.根据权利要求72-73中任一项所述的方法，其中如...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·艾伯森，M·D·海佩尔，H·李，C·L·萨瑟兰，M·J·吉伯，N·S·特雷德，J·R·加西亚，J·哈斯卡尔，
申请(专利权)人：朱诺治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US