治疗肿瘤的方法技术

本公开文本提供了一种用于治疗患有源自非小细胞肺癌(NSCLC)的肿瘤的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的(a)抗PD‑1抗体或其抗原结合部分或者抗PD‑L1抗体或其抗原结合部分和(b)抗CTLA‑4抗体或其抗原结合部分，其中所述肿瘤具有高肿瘤突变负担(TMB)状态。可以通过对所述肿瘤中的核酸测序并鉴定所述经测序的核酸中的基因组改变例如体细胞非同义突变来确定所述TMB状态。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗肿瘤的方法
本公开文本提供了用于使用免疫疗法治疗患有源自非小细胞肺癌(NSCLC)的肿瘤的受试者的方法。
技术介绍
人类癌症具有许多的遗传和表观遗传改变，产生了潜在地可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom等人,Science(2006)314(5797):268-274)。由T淋巴细胞和B淋巴细胞组成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精确的特异性以响应多种肿瘤抗原。此外，免疫系统展现了相当大的可塑性和记忆组分。成功地利用适应性免疫系统的所有这些属性将使得免疫疗法在所有癌症治疗方式中是独特的。直到最近，癌症免疫疗法将大量努力集中于通过过继性转移激活的效应细胞、针对相关抗原进行免疫或提供非特异性免疫刺激剂(如细胞因子)来增强抗肿瘤免疫应答的方法。然而，在过去的十年中，开发特异性免疫检查点途径抑制剂的密集努力已经开始提供用于治疗癌症的新的免疫治疗方法，包括开发与程序性死亡因子-1(PD-1)受体特异性结合并阻断抑制性PD-1/PD-1配体途径的抗体(如纳武单抗和派姆单抗(先前为兰布利珠单抗(lambrolizumab)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于与和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)特异性结合的抗体或其抗原结合部分(“抗CTLA-4抗体”)组合治疗患有源自非小细胞肺癌(NSCLC)的肿瘤的受试者的组合物，所述组合物包含与程序性死亡因子-1(PD-1)受体特异性结合并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分(“抗PD-1抗体”)或者与程序性死亡因子配体1(PD-L1)特异性结合并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分(“抗PD-L1抗体”)，其中所述肿瘤的肿瘤突变负担(TMB)状态为所检查的每兆碱基的基因中的至少约10个突变。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180330 US 62/650,845;20180515 US 62/671,9061.一种用于与和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)特异性结合的抗体或其抗原结合部分(“抗CTLA-4抗体”)组合治疗患有源自非小细胞肺癌(NSCLC)的肿瘤的受试者的组合物，所述组合物包含与程序性死亡因子-1(PD-1)受体特异性结合并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分(“抗PD-1抗体”)或者与程序性死亡因子配体1(PD-L1)特异性结合并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分(“抗PD-L1抗体”)，其中所述肿瘤的肿瘤突变负担(TMB)状态为所检查的每兆碱基的基因中的至少约10个突变。


2.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括在所述给予之前测量从所述受试者获得的生物样品的所述TMB状态。


3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的组合物，其中通过对所述肿瘤中的核酸测序并鉴定所述经测序的核酸中的基因组改变来确定所述TMB状态。


4.根据权利要求3所述的用于所述用途的组合物，其中所述基因组改变包含：
(i)一个或多个体细胞突变；
(ii)一个或多个非同义突变；
(iii)一个或多个错义突变；
(iv)一种或多种选自以下的改变：碱基对置换、碱基对插入、碱基对缺失、拷贝数改变(CNA)、基因重排及其任何组合；或
(v)(i)-(iv)的任何组合。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述肿瘤的TMB状态包含所检查的每兆碱基的基因组中的至少10个突变、至少约11个突变、至少约12个突变、至少约13个突变、至少约14个突变、至少约15个突变、至少约16个突变、至少约17个突变、至少约18个突变、至少约19个突变、至少约20个突变、至少约21个突变、至少约22个突变、至少约23个突变、至少约24个突变、至少约25个突变、至少约26个突变、至少约27个突变、至少约28个突变、至少约29个突变或至少约30个突变，如通过CDXTM测定所测量的。


6.根据权利要求2至5中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述生物样品包含肿瘤组织活检、液体活检、血液、血清、血浆、exoRNA、循环肿瘤细胞、ctDNA、cfDNA或其任何组合。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述TMB状态是通过如下方法来确定的：
(i)基因组测序，
(ii)外显子组测序，
(iii)基因组谱分析，或
(iv)(i)-(iii)的任何组合。


8.根据权利要求7所述的用于所述用途的组合物，其中所述基因组谱包含一个或多个选自以下的基因：ABL1、BRAF、CHEK1、FANCC、GATA3、JAK2、MITF、PDCD1LG2(PD-L2)、RBM10、STAT4、ABL2、BRCA1、CHEK2、FANCD2、GATA4、JAK3、MLH1、PDGFRA、RET、STK11、ACVR1B、BRCA2、CIC、FANCE、GATA6、JUN、MPL、PDGFRB、RICTOR、SUFU、AKT1、BRD4、CREBBP、FANCF、GID4(C17orf39)、KAT6A(MYST3)、MRE11A、PDK1、RNF43、SYK、AKT2、BRIP1、CRKL、FANCG、GLl1、KDM5A、MSH2、PIK3C2B、ROS1、TAF1、AKT3、BTG1、CRLF2、FANCL、GNA11、KDM5C、MSH6、PIK3CA、RPTOR、TBX3、ALK、BTK、CSF1R、FAS、GNA13、KDM6A、MTOR、PIK3CB、RUNX1、TERC、AMER1(FAM123B)、C11orf30(EMSY)、CTCF、FAT1、GNAQ、KDR、MUTYH、PIK3CG、RUNX1T1、TERT(仅启动子)、APC、CARD11、CTNNA1、FBXW7、GNAS、KEAP1、MYC、PIK3R1、SDHA、TET2、AR、CBFB、CTNNB1、FGF10、GPR124、KEL、MYCL(MYCL1)、PIK3R2、SDHB、TGFBR2、ARAF、CBL、CUL3、FGF14、GRIN2A、KIT、MYCN、PLCG2、SDHC、TNFAIP3、ARFRP1、CCND1、CYLD、FGF19、GRM3、KLHL6、MYD88、PMS2、SDHD、TNFRSF14、ARID1A、CCND2、DAXX、FGF23、GSK3B、KMT2A(MLL)、NF1、POLD1、SETD2、TOP1、ARID1B、CCND3、DDR2、FGF3、H3F3A、KMT2C(MLL3)、NF2、POLE、SF3B1、TOP2A、ARID2、CCNE1、DICER1、FGF4、HGF、KMT2D(MLL2)、NFE2L2、PPP2R1A、SLIT2、TP53、ASXL1、CD274(PD-L1)、DNMT3A、FGF6、HNF1A、KRAS、NFKBIA、PRDM1、SMAD2、TSC1、ATM、CD79A、DOT1L、FGFR1、HRAS、LMO1、NKX2-1、PREX2、SMAD3、TSC2、ATR、CD79B、EGFR、FGFR2、HSD3B1、LRP1B、NOTCH1、PRKA...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·S·博伽瓦提斯瓦兰，N·A·J·博特伍德，张汉，伏雅丽，W·J·吉斯，G·A·格林四世，D·希利，S·梅尔，F·E·内森，A·奥克苏，G·塞尔瓦吉，J·D·斯尤斯塔科夫斯基，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US