一种(R)-3-氯-1,2-丙二醇的制备方法技术

本发明专利技术公开一种(R)‑3‑氯‑1,2‑丙二醇的制备方法，属于手性材料制备技术领域。该方法首先在氮气保护下，向反应容器中加入氯仿，先后向其中加入四异丙基氧钛和L(‑)‑酒石酸二乙酯，充分搅拌后滴加氯丙烯，然后向其中加入叔丁基过氧化氢后搅拌12小时，待反应完全后，减压蒸馏制得(S)‑3‑氯‑1,2‑环氧丙烷，将(S)‑3‑氯‑1,2‑环氧丙烷溶于蒸馏水中充分溶解后，向其中滴加相转移催化剂，搅拌加热至90℃，反应24h后，将碱液加入反应后的混合溶液中，调节pH值至7，将反应混合物通过减压分馏，制得目标产物(R)‑3‑氯‑1,2‑丙二醇。本发明专利技术所需原料廉价易得，制备成本较低；本发明专利技术方法流程简单，操作简便，产品的收率较高，有利于工业化推广。

【技术实现步骤摘要】
一种(R)-3-氯-1,2-丙二醇的制备方法
：本专利技术属于手性材料制备
，特别涉及一种(R)-3-氯-1,2-丙二醇的制备方法。
技术介绍
：(R)-3-氯-1,2-丙二醇为重要的医药中间体，可用来合成镇咳药左旋羟丙哌嗪。左旋羟丙哌嗪(Levodropopizine)，化学名为S-(-)-3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1,2-丙二醇，是一种新型镇咳药，研究表明其外消旋体R-(-)-3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1,2-丙二醇在镇咳上具有同样效果，但副作用较大，尤其能使中枢神经产生不良反应。如果能将这对消旋体拆分开，那么这对具有光学活性对映体产品会有更好的药用效果，但是工业上拆分消旋体的成本很高，且难以实现产业化的推广。以(R)-3-氯-1,2-丙二醇合成左旋羟丙哌嗪的反应过程如下：目前生产(R)-3-氯-1,2-丙二醇的方法如下：该方法生产效率低，成本高，并且使用Salen-Co催化剂((R,R’)-(-)-N,N-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己基二胺醋酸钴(III))，(R)-3-氯-1,2-丙二醇中重金属离子严重超标，如果直接用来生产左旋羟丙哌嗪，那么会造成左旋羟丙哌嗪中重金属超标，达不到食品及医药级添加剂的标准要求，而如果再次对左旋羟丙哌嗪重结晶除去重金属离子，那么生产成本也会相应地大大增加。
技术实现思路
：本专利技术针对现有技术中存在的上述问题，提供一种(R)-3-氯-1,2-丙二醇的制备方法。该方法简单实用，无重金属钴离子的污染，同时所得到的(R)-3-氯-1,2-丙二醇具有收率高、手性纯度高、含水量低，具有良好的工业化推广价值。本专利技术提供的一种(R)-3-氯-1,2-丙二醇的制备方法的具体步骤如下：(1)(S)-3-氯-1,2-环氧丙烷的合成：在氮气保护下，向反应容器中加入一定量的反应溶剂，在-10℃～0℃下，先后向其中加入四异丙基氧钛和L(-)-酒石酸二乙酯((-)DET)，充分搅拌后向其中滴加氯丙烯，待滴加完毕充分混合后向其中加入叔丁基过氧化氢，将所得混合溶液搅拌12小时，用TLC(薄层色谱)或HPLC(高效液相色谱)监测反应进程，待反应完全后，减压蒸馏并分馏出产物，得(S)-3-氯-1,2-环氧丙烷。所述反应溶剂为氯仿，所述氯丙烯、四异丙基氧钛、L(-)-酒石酸二乙酯及所述叔丁基过氧化氢的摩尔比为：氯丙烯∶四异丙基氧钛∶L(-)-酒石酸二乙酯∶叔丁基过氧化氢＝1∶1∶1∶1.5～2.5；减压蒸馏温度为60～65℃，压力-0.08MPa；本步骤中Sharpless不对称环氧化反应溶剂为氯仿，所用氧化剂为叔丁基过氧化氢。(2)(R)-3-氯-1,2-丙二醇的合成：在氮气保护下，将步骤(1)得到的(S)-3-氯-1,2-环氧丙烷溶于一定量蒸馏水中，充分溶解后，向其中滴加相转移催化剂的水溶液，搅拌加热至90℃，反应24h，TLC或HPLC监测反应进程，待反应完成后，将碱液加入反应后的混合溶液中，调节pH值至7，调节完毕后停止反应，将反应混合物通过减压分馏，分离出水分和产物(R)-3-氯-1,2-丙二醇。所述相转移催化剂为四正丁基硫酸氢铵，在水中硫酸氢根可电离出H+参与催化反应，季铵盐阳离子可使有机相与水中的阴离子发生相转移，加快反应速率；反应物摩尔比：(S)-3-氯-1,2-环氧丙烷∶四正丁基硫酸氢铵＝100∶1～3；所述减压蒸馏温度为60～65℃，压力为-0.08MPa。其反应过程如下：本专利技术具有以下技术特点：1、采用廉价易得的氯丙烯为起始原料，生产成本更低。2、充分利用Sharpless不对称环氧化，能得到高产率的左旋或右旋的对映体产品，本方面主要合成右旋的中间产物。3、与传统催化剂Salen-Co相比，采用酸性相转移催化剂，一方面起到相转移催化效果，另一方面在酸性介质中转化率高，并且解决了产品重金属离子含量超标的问题。4、收率高易分离与纯化，手性纯度高，附加值高。具体实施方式：实施例1：本专利技术提供的(R)-3-氯-1,2-丙二醇的制备方法具体步骤如下：(1)(S)-3-氯-1,2-环氧丙烷的制备：在-10℃下，将30mL氯仿加入到100mL三颈圆底烧瓶中，先后加入0.344mL(0.412g,2mmol)的L(-)酒石酸二乙酯，0.594mL(2mmol)的四丙基氧钛，充分搅拌后，加入0.153g(2mmol)氯丙烯，搅拌10min后加入0.391mL(0.36g，4mmol)叔丁基过氧化氢，将所得的混合溶液在-10～0℃的冰箱内搅拌12小时，反应期间通过TLC或HPLC监测反应进程，待反应完全后，65℃(-0.08MPa)下分馏出产物，得纯品。收率90.4％，纯度：99.3％，手性纯度：99.5％e.e。(2)(R)-3-氯-1,2-丙二醇的制备：在50mL的三口烧瓶中加入20mL蒸馏水、纯品(S)-3-氯-1,2-环氧丙烷0.78mL(0.92g,10mmol)，充分混合后向混合溶液加入3.4mg四正丁基硫酸氢铵，搅拌加热至90℃，反应24小时，TLC或HPLC监测反应进程，待反应完成后，0.1N氢氧化钠加入反应后的混合溶液中，调节pH至7，调节完毕后停止反应，60℃(-0.08MPa)下蒸馏过量的水，然后高真空-0.1MPa下蒸馏产品(R)-3-氯-1,2-丙二醇。收率96.4％，纯度：99.5％，手性纯度：99.7％e.e。实施例2：本专利技术提供的(R)-3-氯-1,2-丙二醇的制备方法具体步骤如下：(1)(S)-3-氯-1,2-环氧丙烷的制备在-10℃下，将60mL氯仿加入到250mL三颈圆底烧瓶中，先后加入34.4mL(41.2g,0.2mol)的L(-)酒石酸二乙酯，59.4mL(0.2mol)的四丙基氧钛，充分搅拌后，加入15.3g(0.2mol)氯丙烯，搅拌10min后加入39.1mL(36g，0.4mol)叔丁基过氧化氢，将所得的混合溶液在-10～0℃的冰箱内搅拌12小时，反应期间通过TLC或HPLC监测反应进程，待反应完全后，65℃(-0.08MPa)下分馏出产物，得纯品。收率90.1％，纯度：98.8％，手性纯度：99.3％e.e。(2)(R)-3-氯-1,2-丙二醇的制备在250mL的三口烧瓶中加入50mL蒸馏水、纯品(S)-3-氯-1,2-环氧丙烷78mL(92g,1mol)，充分混合后向混合溶液滴加0.35g四正丁基硫酸氢铵水溶液，搅拌加热至90℃，反应24小时，TLC或HPLC监测反应进程，待反应完成后，0.1N氢氧化钠加入反应后的混合溶液中，调节pH至7，调节完毕后停止反应，60℃(-0.08MPa)下蒸馏过量的水，然后高真空-0.1MPa下蒸馏产品(R)-3-氯-1,2-丙二醇。收率95.9％，纯度：98.5％，手性纯度：99.6％e.e。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(R)-3-氯-1,2-丙二醇的制备方法，其特征在于该制备方法具体步骤如下：/n(1)(S)-3-氯-1,2-环氧丙烷的合成：/n在氮气保护下，向反应容器中加入一定量的反应溶剂，在-10℃～0℃下，先后向其中加入四异丙基氧钛和L(-)-酒石酸二乙酯，充分搅拌后向其中滴加氯丙烯，待滴加完毕充分混合后向其中加入叔丁基过氧化氢，将所得混合溶液搅拌12小时，用TLC或HPLC监测反应进程，待反应完全后，减压蒸馏并分馏出产物，得(S)-3-氯-1,2-环氧丙烷；所述反应溶剂为氯仿，所述氯丙烯、四异丙基氧钛、L(-)-酒石酸二乙酯及所述叔丁基过氧化氢的摩尔比为：氯丙烯∶四异丙基氧钛∶L(-)-酒石酸二乙酯∶叔丁基过氧化氢＝1∶1∶1∶1.5～2.5；所述减压蒸馏温度为60～65℃，压力-0.08MPa；/n(2)(R)-3-氯-1,2-丙二醇的合成：/n在氮气保护下，将步骤(1)得到的(S)-3-氯-1,2-环氧丙烷溶于一定量蒸馏水中，充分溶解后，向其中滴加相转移催化剂的水溶液，搅拌加热至90℃，反应24h，TLC或HPLC监测反应进程，待反应完成后，将碱液加入反应后的混合溶液中，调节pH值至7，调节完毕后停止反应，将反应混合物通过减压分馏，分离出水分和产物(R)-3-氯-1,2-丙二醇；所述相转移催化剂为四正丁基硫酸氢铵；所述(S)-3-氯-1,2-环氧丙烷与四正丁基硫酸氢铵的摩尔比为：(S)-3-氯-1,2-环氧丙烷∶四正丁基硫酸氢铵＝100∶1～3；所述减压蒸馏温度为60～65℃，压力为-0.08MPa。/n...

【技术特征摘要】
1.一种(R)-3-氯-1,2-丙二醇的制备方法，其特征在于该制备方法具体步骤如下：
(1)(S)-3-氯-1,2-环氧丙烷的合成：
在氮气保护下，向反应容器中加入一定量的反应溶剂，在-10℃～0℃下，先后向其中加入四异丙基氧钛和L(-)-酒石酸二乙酯，充分搅拌后向其中滴加氯丙烯，待滴加完毕充分混合后向其中加入叔丁基过氧化氢，将所得混合溶液搅拌12小时，用TLC或HPLC监测反应进程，待反应完全后，减压蒸馏并分馏出产物，得(S)-3-氯-1,2-环氧丙烷；所述反应溶剂为氯仿，所述氯丙烯、四异丙基氧钛、L(-)-酒石酸二乙酯及所述叔丁基过氧化氢的摩尔比为：氯丙烯∶四异丙基氧钛∶L(-)-酒石酸二乙酯∶叔丁基过氧化氢＝1∶1∶1∶1.5～2.5；所述减压蒸...

【专利技术属性】
技术研发人员：石浩宇，张千峰，周雯艳，贾爱铨，
申请(专利权)人：安徽工业大学，
类型：发明
国别省市：安徽;34