N制造技术

本发明专利技术属于化疗药物领域，具体公开了一种N

【技术实现步骤摘要】
Nn-酰基氨酸酯在用于制备抗肿瘤药物中的应用
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种抗肿瘤药物领域。
技术介绍
化疗药物由于缺乏选择性，对于正常细胞也产生较大毒性，包括抗癌药物在内的经典化疗药物，如顺铂、阿霉素、两性霉素B等无一例外都会引起全身毒副作用；此外，虽然某些天然化疗药物例如紫杉醇具有较好的抗癌活性，但结构复杂、手性中心众多，主要依靠天然成分提取或者半合成获得，目前仍无法依靠人工全合成，物料来源有效、成本高昂。纳米载药体系是近些年来备受推崇的化疗药物载体，如，脂质体(LP)、类脂或聚合物囊泡、聚合物胶束、有机或无机纳米粒、纳米乳等，纳米载药体系具有诸多优点，如天然靶向单核吞噬细胞系统，加入特殊物质后具有pH敏感、温敏、磁敏、光敏等刺激响应性，或者接上特异性靶头后具有主动靶向性，另外纳米载药体系中的药物逐渐释放出来，可以降低血药浓度峰值，尤其是长循环纳米载药体系在药物代谢动力学方面显示出更大的优越性。所以化疗药物制备成纳米载药制剂后，在疗效提高的同时，全身毒副作用大大减小。然而在某些研究中，与游离药物相比，纳米载药制剂的疗效要差一些，毒性没有降低。疗效差可能是因为药物不能从纳米载体中或内涵体中有效释放，导致药物浓度太低；毒性没有降低可能是因为纳米载药制剂的循环时间长，以及药物泄露到正常细胞等，包括主动靶向的纳米载药制剂，在癌细胞或病原体中药物释放出来发挥作用后，游离药物还可能通过扩散等机制，作用于正常细胞从而带来毒性。大部分纳米载药制剂通过內吞方式进入细胞，进入细胞后先存在于内涵体中，内涵体会逐渐与溶酶体融合。药物要发挥药效，首先要能从纳米载体中释放出来，然后根据药物性质的不同，有的还要能从内涵体中释放出来(内涵体逃逸)，否则内涵体与溶酶体融合之后，药物会被溶酶体降解失活；有的药物不受溶酶体降解的影响，也要能从溶酶体中释放出来(溶酶体逃逸)，才能让药物充分释放出来发挥药效。人们设计了许多方法实现纳米载药制剂中药物成分的有效释放，如为了能让药物从纳米载体中释放出来，利用前药原理，用刺激敏感的化学键将药物接到纳米载体上制备成前药，如pH敏感的腙键、还原性敏感的二硫键或是细胞内酶可降解的多肽键等，被细胞內吞后，利用内涵体或溶酶体特殊的化学环境，相应化学键断裂，将活性药物释放出来。而为了实现内涵体逃逸，利用穿膜肽(融合肽)、膜融合脂质、阳离子材料的质子海绵效应、光敏或光诱导等破坏内涵体膜，使药物得以有效释放。另外将化疗药物制备成前药，也是人们为了提高药物在纳米载药制剂中的负载稳定性，避免药物提前释放作用于正常细胞，降低纳米载药制剂毒性的常用策略。为了同时实现从纳米载体中和内涵体中有效释放药物、降低纳米载药制剂的毒性，人们往往需要将相应策略组合使用，制备反应步骤多，方法复杂繁琐，生产成本高。如：中国专利CN201510557288.7公开了一种具有内涵体逃逸功能的肿瘤靶向前药及其纳米制剂和制备方法，其制备方法中包括通过化学反应将抗肿瘤药物蟾毒灵(BUF)以酯键连接到载体材料上制备成前药，还包括通过可逆加成反应连接上具有内涵体逃逸功能的高分子P(DEA-co-BMA)，整个制备方法要经过多步复杂的有机合成反应和纯化步骤，使用重金属离子和大量有机溶剂。此外，利用前药原理，虽然可以在一定程度上避免药物的提前释放，但是如前所述，在癌细胞或病原体中药物释放出来发挥作用后，游离药物还可能通过扩散等机制，作用于正常细胞从而带来毒性，这样的毒性利用前药原理还是没法解决。因此，设计和研究新的化疗药物制备成高效低毒的纳米载药制剂非常重要。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种Nn-酰基氨酸酯作为肿瘤化疗药物的全新用途。本专利技术第二目的在于，提供一种修饰有Nn-酰基氨酸酯的抗肿瘤药物。一种Nn-酰基氨酸酯在用于制备抗肿瘤药物中的应用，所述的Nn-酰基氨酸酯具有式1结构式：R1为碳链碳数不低于(大于或等于)9的长链烷基；所述的R2为烃基；所述的n为1～6的整数。本专利技术首次发现，式1结构的化合物具有良好的抗癌活性以及抗癌选择性，能够有效促使癌细胞破裂死亡，且能避免对正常细胞的影响，毒副作用小。另外，本专利技术所述的式1抗癌活性化疗成分，容易合成获得，成本低廉。本专利技术研究发现，式1结构中的氨基酸α-NH2、氨基酸侧链N-长链酰基化以及氨基酸α-COOH酯化的结构特性是赋予所述化合物优异抗癌活性、选择性、安全性的关键。研究进一步发现，对式1结构的n、R1、R2进一步优选控制，有助于进一步改善抗癌活性；进一步改善选择性，降低正常细胞的毒性。作为优选，所述的n为3或4。优选地，所述的R1为C9～C15的直链烷基、例如为正九碳烷基、正十一碳烷基、正十三碳烷基或正十五碳烷基；进一步优选为C11～C15的直链烷基。R2为烃基，其例如为C1～C6的烷基、苯基、苄基等基团；优选为C1～C4的烷基；进一步优选为甲基或乙基。进一步优选，所述的Nn-酰基赖氨酸酯具有式1-A结构式(Nε-AcylLysineEster，AKE)：式1-A中，R1代表长烷基链(11、13或15个碳原子)，R2代表短烷基链(1-2个碳原子)。所述的Nn-酰基赖氨酸酯可采用现有方法进行制备，例如，将赖氨酸的α-氨基进行保护后，和R2-OH发生酯化反应、和R1-COOH发生酰化反应，随后脱α-氨基保护基即得。例如，AKE是赖氨酸(Lysine，K)的侧链ε位-NH2与脂肪酸(R1-COOH)以酰胺键结合，同时赖氨酸的α-COOH与脂肪醇(R2-OH)以酯键结合而得到的。如：Nε-月桂酰基赖氨酸乙酯(Nε-LauroylLysineEthylEster，LKE)是由月桂酸(正十二酸)、赖氨酸和乙醇组成，其中R1为11个碳原子的长烷基链，R2为2个碳原子的短烷基链；Nε-肉豆蔻酰赖氨酸甲酯(Nε-MyristoylLysineMethylEster，MKM)是由肉豆蔻酸(正十四酸)、赖氨酸和甲醇组成，其中R1为13个碳原子的长烷基链，R2为1个碳原子的短烷基链；Nε-棕榈酰赖氨酸甲酯(Nε-PalmitoylLysineMethylEster，PKM)是由棕榈酸(正十六酸)、赖氨酸和甲醇组成，其中R1为15个碳原子的长烷基链，R2为1个碳原子的短烷基链。作为优选，本专利技术所述的应用，将所述的Nn-酰基氨酸酯修饰在纳米载体上，制得抗肿瘤药物；进一步优选，将所述的Nn-酰基氨酸酯修饰在带有靶头的纳米载体上，制得抗肿瘤药物。本专利技术所述的应用中，所述的纳米载体可以采用现有抗癌药物载体，例如脂质体、类脂、聚合物囊泡、聚合物胶束、有机纳米粒、无机纳米粒、纳米乳等，所述的靶头可以是现有技术所能获知的癌症细胞的特异性的靶头，例如叶酸(FA)。另外，所述的应用中，可以采用现有方法将Nn-酰基氨酸酯的修饰在纳米载体上。本专利技术还提供了一种抗肿瘤药物，包含纳米载体，以及修饰在纳米载体上的所述的Nn-酰基氨酸酯。作为优选，所述的抗肿瘤药物，所述的纳米载体为脂质体、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N

【技术特征摘要】
1.一种Nn-酰基氨酸酯在用于制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的Nn-酰基氨酸酯具有式1结构式：



R1为碳链碳数不低于9的长链烷基；所述的R2为烃基；所述的n为1～6的整数。


2.如权利要求1所述的Nn-酰基氨酸酯在用于制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的n为3或4；
优选地，所述的R1为C9～C15的直链烷基；所述的R2为C1～C4的烷基。


3.如权利要求1所述的Nn-酰基氨酸酯在用于制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，将所述的Nn-酰基氨酸酯修饰在纳米载体上，制得抗肿瘤药物。


4.如权利要求1所述的Nn-酰基氨酸酯在用于制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，将所述的Nn-酰基氨酸酯修饰在带有靶头的纳米载体上，制得抗肿瘤药物。


5.一种抗肿瘤药物，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：王艳，彭坚，吴条，
申请(专利权)人：中南大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43