地佐辛在制备烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种地佐辛在制备烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂中的应用。经验证，地佐辛可与烟酰胺磷酸核糖转移酶直接结合而抑制其活性，可以作为烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的活性成分。

【技术实现步骤摘要】
地佐辛在制备烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂中的应用
本专利技术涉及抗肿瘤药物
，特别是涉及一种地佐辛在制备烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂中的应用。
技术介绍
烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nicotinamidephosphoribosyltransferase，NAMPT)，又称内脏脂肪素(visfatin)或前B细胞克隆增强因子(PBEF)，可利用前体物质烟酰胺(nicotinamide，NAM)合成烟酰胺单核苷酸(nicotinamidemono-nucleotide，NMN)，继而烟酰胺单核苷酸(NMN)在烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶(nicotinamidemono-nucleotideadenylyltransferase，NMNAT)作用下转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadeninedinucleotide，NAD)。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)是细胞氧化还原反应中的重要辅酶之一，在各种细胞生理过程中起着至关重要的作用。例如，NAD是去乙酰化酶、多聚ADP核糖聚合酶1(PARP1)和ADP环化酶的底物，对Ca2+动员、基因稳定、细胞凋亡、代谢、老化等方面有重要影响。哺乳动物细胞中的NAD主要由上述途径合成，且NAMPT是NAD合成途径的限速酶，因而NAMPT调控着细胞内NAD水平。癌症是困扰人类健康的重大疾病，研究与开发新型抗肿瘤药物是生物医药领域重大课题和长期任务。大量研究表明，细胞代谢异常是癌症的重要标志之一。NAD是电子传递过程中不可或缺的物质，在能量代谢和信号转导过程中发挥重要作用。一般地，肿瘤细胞为了维持高增殖速率，需要更多的能量、更多的NAD依赖性的酶，因此肿瘤细胞需要合成和补充更多的NAD，对细胞内NAD水平的依赖比正常细胞更强。另外，也有研究表明NAMPT还有促血管生成活性，支持着一些肿瘤细胞的生长。这些研究使得NAMPT成为近年来抗癌药研究中一个非常有吸引力的靶标。虽然NAMPT是一个非常优秀的抗肿瘤靶标，但目前为止的NAMPT抑制剂(例如FK866、CHS828和GMX1777)还处于临床研究阶段，而临床试验结果表明目前的抑制剂都有很多不足。例如，血小板减少症和胃肠道毒性等不良反应，而且目前报道的一期临床研究结果显示，在试的NAMPT抑制剂并没有达到预期的肿瘤抑制效果。因此，迫切需要发现更多NAMPT抑制剂来满足学术研究和实际临床应用的需求。地佐辛是一种阿片受体混合激动拮抗剂、去甲肾上腺素(NET)抑制剂和5-羟色胺再摄取抑制剂(SERT)，对于μ-、κ-和δ-阿片受体(MOR，KOR和DOR)，地佐辛的Ki分别为3.7nM，31.9nM和527nM。与阿片受体激动剂吗啡、芬太尼等不同，地佐辛通过激动μ阿片受体和K受体产生良好的镇痛效果，也可通过拮抗μ受体减少恶心、呕吐、呼吸抑制等不良反应，现已广泛应用于镇痛，例如，术中辅助镇痛、术后镇痛以及慢性癌痛的治疗。
技术实现思路
基于此，有必要提供一种地佐辛在制备烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂中的应用。此外，还提供了一种地佐辛在制备抗肿瘤药物中的应用。地佐辛在制备烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂中的应用。本申请研究发现，地佐辛可与烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)直接结合而抑制其活性，可以作为烟酰胺磷酸核糖转移酶的抑制剂。地佐辛在制备抗肿瘤药物中的应用。在其中一个实施例中，所述抗肿瘤药物是用于治疗乳腺癌的药物。一种烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂，所述烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂包括活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分为地佐辛。在其中一个实施例中，所述药学上可接受的辅料选自稳定剂、增溶剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和pH调节剂中的至少一种。在其中一个实施例中，所述稳定剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、半胱氨酸、抗坏血酸钠盐、异抗坏血酸钠盐、L-半胱氨酸盐酸盐和依地酸盐至少一种。在其中一个实施例中，所述赋形剂选自甘露醇、右旋糖酐、乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、山梨醇、葡萄糖、环糊精和甘氨酸中的至少一种。在其中一个实施例中，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预交化淀粉、甘露醇和山梨醇中的至少一种。在其中一个实施例中，所述粘合剂选自羟丙纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮和交联聚维酮中的至少一种。在其中一个实施例中，所述烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的剂型选自颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、丸剂、散剂及注射剂中的一种。附图说明图1为实施例1中的SDS-PAGE电泳图；图2为实施例3中的westernblot结果；图3为实施例4中的地佐辛与NAMPT的计算机模拟结合结构；图4为图3所示的模拟结构的局部放大图；图5为实施例5中的地佐辛对NAMPT酶活性的影响结果；图6～图9为实施例5中的地佐辛对NAD和NAD(H)的影响结果；图10为实施例6中的地佐辛对肿瘤细胞的细胞活力影响结果。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面将对本专利技术进行更全面的描述，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使本专利技术公开内容更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本专利技术一实施方式提供了一种地佐辛在制备抗肿瘤药物中的应用。具体地，地佐辛的结构式为：通常，地佐辛主要是镇痛作用，其镇痛作用强于喷他佐辛，成瘾性小。本申请研究发现，地佐辛可与烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)直接结合而抑制其活性，可以作为烟酰胺磷酸核糖转移酶的抑制剂。地佐辛作用于烟酰胺磷酸核糖转移酶使其失活，会使得烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的生成受到抑制，进而肿瘤细胞的增殖受到抑制。所以，地佐辛可以作为活性成分应用于烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的制备中，也可以作为活性成分应用于抗肿瘤药物的制备中。因此，本专利技术还提供了一种地佐辛在制备烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂中的应用。在本实施方式中，肿瘤的类型为乳腺癌、肺癌、结肠癌、鼻咽癌、胶质瘤或宫颈癌。本专利技术一实施方式还提供了一种烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂，其中，烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的活性成分为地佐辛。当然，在一些实施例中，除地佐辛外，烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂还包括药学上可接受的辅料。在其中一个实施例中，药学上可接受的辅料选自稳定剂、增溶剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和pH调节剂中的至少一种。具体地，稳定剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、半胱氨酸、抗坏血酸钠盐、异抗坏血酸钠盐、L-半胱氨酸盐酸盐和依地酸盐至少一种。在一个可选地具体示例中，稳定剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C和L-半胱氨酸中的一种。进一步地，稳定剂为焦亚硫酸钠。当然，在其他实施例中，稳定剂不限于上述，还可以是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.地佐辛在制备烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.地佐辛在制备烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂中的应用。


2.地佐辛在制备抗肿瘤药物中的应用。


3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物是用于治疗乳腺癌、肺癌、结肠癌、鼻咽癌、胶质瘤或宫颈癌的药物。


4.一种烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂，其特征在于，所述烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂包括活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分为地佐辛。


5.根据权利要求4所述的烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自稳定剂、增溶剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和pH调节剂中的至少一种。


6.根据权利要求5所述的烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂，其特征在于，所述稳定剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、半胱氨酸、抗坏血酸钠盐、异...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑多，薛晨阳，王翰林，王霆，邹永东，袁爱武，
申请(专利权)人：深圳大学，
类型：发明
国别省市：广东;44