长链肽的制造方法技术

本发明专利技术的目的在于提供适合工业上大量合成的高效的长链肽的制造方法。本发明专利技术的长链肽的制造方法的特征在于，用磺酸将N末端被Boc基保护的原料肽片段的N末端进行脱保护，而且对C末端被ONBn基保护的原料肽片段的C末端选择性地进行脱保护，通过液相法将得到的N末端脱保护肽片段和C末端脱保护肽片段进行缩合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】长链肽的制造方法
本专利技术涉及长链肽的高效的制造方法。
技术介绍
长链肽结构是近年来备受关注的肽医药品的主要结构。由于是有望在未来有所发展的领域，因此，虽然其高效的制造方法是市场希望的，但并不存在真正高效的方法。例如，作为代表性的肽制造方法，有固相合成法。在固相合成法中，使用担载于固相的氨基酸作为起始原料，通过将氨基酸一个一个地延伸的方法来合成长链肽。[化学式1]根据固相合成法，也可以合成包含100个以上氨基酸的长链肽。但是，为了在固相上进行全部反应，各反应的结束需要大量过量的试剂等，未必是高效的方法，至少不适合工业上的大量生产。与此相对，根据在液相中进行全部反应的液相合成法，反应性高，与固相法相比，试剂量也可以大幅减少。但是，在基于液相合成法进行片段偶联时，需要制备将C末端保护基团和N末端保护基团分别选择性去除的片段，各片段的保护基团通常难以选择。例如，羟基、羧基的保护经常使用能够用氢化这样的稳和且简便的方法来去除的苄基，但是如果用苄基保护C末端和侧链羟基、侧链羧基，则无法通过氢化选择性地仅将C末端脱保护。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制造长链肽的方法，该方法包括：/n工序A，使用磺酸类将下述式(I)所示的化合物的N末端选择性地脱保护，得到下述式(II)所示的化合物，然后，添加碱性化合物将反应液中和，/nBoc-(AA

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180329 JP 2018-0652981.一种用于制造长链肽的方法，该方法包括：
工序A，使用磺酸类将下述式(I)所示的化合物的N末端选择性地脱保护，得到下述式(II)所示的化合物，然后，添加碱性化合物将反应液中和，
Boc-(AA1)m-Pro1···(I)
H-(AA1)m-Pro1···(II)
式中，Boc表示作为N末端的保护基团的叔丁氧羰基，(AA1)m表示反应性侧链官能团被保护的肽链，m表示2以上且50以下的整数，Pro1表示C末端的保护基团；
工序B，将下述式(III)所示的化合物的C末端选择性地脱保护，得到下述式(IV)所示的化合物，
Boc-(AA2)n-ONBn···(III)
Boc-(AA2)n-OH···(IV)
式中，(AA2)n表示反应性侧链官能团被保护的肽链，n表示2以上且50以下的整数，NBn表示下述式(V)所示的硝基苄基，式(V)中，p、q及r独立地表示0或1，p+q+r表示1、2或3，

以及
工序C，向所述工序A的反应液添加上述式(IV)所示的化合物，使上述式(II)所示的化合物与上述式(IV)所示的化合物缩合，得到下述式(VI)所示的化合物，
Boc-(AA2)n-(AA1)m-Pro1···(VI)
式(VI)中，Boc、(AA2)n、n、(AA1)m、m、以及Pro1表示与上述相同的含义。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述工序B中，使用金属和酸的组合、或连二亚硫酸类将C末端选择性地脱保护。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，作为所述磺酸类，使用选自甲磺酸、三氟甲磺酸、以及对甲苯磺酸中的1种以上磺酸。


4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，作为所述碱性化合物，使用有机胺化合物。


5.根据权利要求4所述的方法，其中，作为所述有机胺化合物，使用三乙胺及二异丙基乙胺中的至少一者。


6.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其中，使用Pro1为ONBn且所述工序C中得到的上述式(VI)所示的化合物作为所述工序B中的上述式(III)所示的化合物，重复多次所述工序A～C。


7.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，使用Pro1为NH2或ONBn且所述工序C中得到的上述式(VI)所示的化合物作为所述工序A中的上述式(I)所示的化合物，重复多次所述工序A～C。


8.根据权利要求1～7中任一项所述的方法，其进一步包括：
至少将上述式(VI)所示的化合物的反应性侧链官能团脱保护的工序。


9.根据权利要求1～8中任一项所述的方法，其中，在所述工序C中使用溶剂，使用酰胺类溶剂作为该溶剂。


10.根据权利要求9所述的方法，其中，作为所述酰胺类溶剂，使用选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、以及二丁基甲酰胺中的1种以上酰胺类溶剂。


11.根据权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，所述长链肽为艾塞那肽。


12.根据权利要求8所述的方法，其中，使用具有下述氨基酸序列的肽片段，
F1：Ala-Pro-Pro-Pro-Ser
F2：Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
F3：Asn-Gly
F4：Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys
F5：Glu-Ala-Val-Arg-Leu
F6：Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu
F7：Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu
F8：His-Gly-Glu-...

【专利技术属性】
技术研发人员：村田贵彦，山本昇平，西山章，
申请(专利权)人：株式会社钟化，
类型：发明
国别省市：日本;JP