具有IDO1抑制功能的喹啉胺类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种具有IDO1抑制功能的喹啉胺类化合物及其制备方法，属于药物合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：本发明专利技术分别使用三缩三乙二醇为原料，分别经过取代反应，冠醚环合反应，硝化反应，还原胺化，喹啉环合反应，氯化反应，烷基化反应得到埃克替尼，最后经过在反应得到三氮唑衍生物；新设计的化合物对IDO1具有良好的抑制作用，1,2,3‑三氮唑结构能够与血红素中的Fe离子形成比较强烈的作用效果，竞争性地抑制IDO1的活性；该类化合物对野生型肺癌肿瘤细胞具有良好的抑制作用，同时对突变型肺癌肿瘤细胞也具有抑制作用，比埃克替尼具有显著的肿瘤细胞抑制活性普遍性。

【技术实现步骤摘要】
具有IDO1抑制功能的喹啉胺类化合物及其制备方法
本专利技术属于具有抗肿瘤活性药物的合成
，具体涉及一种具有IDO1抑制功能的喹啉胺类化合物及其制备方法。
技术介绍
肿瘤分子靶向治疗是近年来的研究热点。表皮生长因子受体(EGFR)是由原癌基因HER-1编码的蛋白酪氨酸激酶(TK)跨膜受体ErbB家族受体的成员之一。EGFR在多种人类恶性肿瘤中过表达，包括乳腺癌、宫颈癌、肝癌和非小细胞肺癌。3-6小分子靶向抗癌药物，如厄洛替尼，吉非替尼和埃克替尼，是临床上广泛应用的一类EGFR抑制剂。2018年肺癌占全世界癌症死亡比重达到22.7％。非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的85％。针对EGFR的NSCLC靶向治疗一直是研究者关注的热点。例如，EGFR抑制剂埃克替尼是一种有效的NSCLC治疗药物。但经过一段时间的埃克替尼治疗后，耐药及不良反应成为突出问题。埃克替尼是贝达药业股份有限公司基于厄洛替尼为基础，完全由我国科学工作者和肿瘤临床专家自主研发的抗肿瘤1.1类新药，与2011年6月被国家食品药品监督管理局批准上市，用于治疗EGFR突本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有IDO1抑制功能的喹啉胺类化合物及其制备方法，其特征在于该喹啉胺类药物分子结构为：

【技术特征摘要】
20200421 CN 20201031588641.一种具有IDO1抑制功能的喹啉胺类化合物及其制备方法，其特征在于该喹啉胺类药物分子结构为：其中R为H或酯基或苯基或苄基或其他烷基或杂环化合物。


2.根据权利要求1所述的喹啉胺类药物分子的制备方法，其特征在于该喹啉胺类药物分子的具体制备步骤为：
(1)三缩三乙二醇与对甲苯磺酰氯反应得到三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)；
(2)、4三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)与3,4-二羟基苯甲酸乙酯反应得到3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯；
(3)、3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯经硝化反应得到6-硝基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯；
(4)、6-硝基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯经硝基还原得到6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯盐酸盐；
(5)、6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯盐酸盐成环得到4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4；
(6)、4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4与三氯氧磷反应得到4-氯-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4；
(7)、4-氯-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4与间氨基苯乙炔反应得到埃克替尼；
(8)、埃克替尼与不同取代基的叠氮化合物反应得到1,2,3-三氮唑衍生物。


3.根据权利要求2所述的喹啉胺类药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(1)为：把一定量的三缩三乙二醇加入到四氢呋喃中，搅拌均匀后置于0～5℃，缓慢滴加含量为20％氢氧化钠溶液，滴加完后保持温度不变滴加含有对甲苯磺酰氯的四氢呋喃溶液，滴加完后缓慢升至室温，反应至监控对甲苯磺酰氯反应完全，将反应液倒入冰水中淬灭，有大量固体析出，过滤反应液，滤饼烘干得到三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)；所诉的三缩三乙二醇与对甲苯磺酰氯的投料量摩尔比为1:2～2.2。


4.根据权利要求2所述的喹啉胺类药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(2)为：把一定量的3,4-二羟基苯甲酸乙酯和碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下加热至90℃搅拌一段时间，然后再缓慢加入溶有三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在90℃条件下继续反应至原料反应完全，真空蒸除N,N-二甲基甲酰胺，然后把浓缩物加入二氯甲烷中，搅拌均匀后在0～10℃范围，用稀盐酸调节pH为中性，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后得到3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯；所诉的3,4-二羟基苯甲酸乙酯与三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)的投料量摩尔比为1:1～1.1。


5.根据权利要求2所述的喹啉胺类药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(3)为：把一定量的3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯溶于冰乙酸中，在10℃条件下缓慢滴加发烟硝酸，滴加完后再滴加浓硫酸，滴加完后缓...

【专利技术属性】
技术研发人员：李月明，毛龙飞，汪贞贞，孙格，袁苗苗，侯延生，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12