作为布鲁诺酪氨酸激酶抑制剂的取代的1-氨基-1H-咪唑-5-甲酰胺制造技术

本申请涉及式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药：

【技术实现步骤摘要】
作为布鲁诺酪氨酸激酶抑制剂的取代的1-氨基-1H-咪唑-5-甲酰胺
本专利技术涉及一系列的式I所示的1-氨基-1H-咪唑-5-甲酰胺类化合物作为BTK(布鲁诺酪氨酸激酶(Bruton’sTyrosineKinase))抑制剂及其制备方法以及使用其治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症和潜在的过敏等。
技术介绍
BTK(布鲁诺酪氨酸激酶)是属于Tec家族的非受体酪氨酸激酶(Bradshawetal,CellSignal,2010,22,1175-184)。它在B细胞成熟和肥大细胞活化中发挥重要的作用。它主要在B细胞、肥大细胞和巨噬细胞等造血细胞中表达，存在于包括骨髓、淋巴结和脾脏等组织中。它们参与响应于生长因子受体、细胞因子受体、G-蛋白偶联受体、抗原-受体和整合素传递的几乎所有类型的细胞外刺激引起的信号转导(Qiuetal,Oncogene,2000,19,5651–5661)。在结构上它的特征在于具有普列克底物蛋白同源(pleckstrinhomology，PH)结构域、Src同源3结构域、Src同源2结构域和Src同源1结构域(激酶结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药：/n

【技术特征摘要】
20190510 CN 20191038824631.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药：



其中
R1选自H、C1-6烷基和R5C(O)-，其中R5独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基；
Ar选自杂芳基和被以下基团取代的杂芳基：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6或C10芳基，所述C6或C10芳基任选被卤素、氰基或被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基所取代；
n选自0和1；
X是4-8元含氮杂环基，其中该杂环基上的氮连接有Y；或是含氮螺杂环基，其中该螺杂环基上的氮连接有Y；
Y选自-CN、-C(＝O)P、-S(＝O)P和-S(＝O)2P；其中
P选自并且
Rx选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基和-(CH2)mNR6R7；
R2选自氢，卤素，氰基，C1-6烷基，被选自F、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，C3-6环烷基，被F取代的C3-6环烷基；
R3和R4独立地选自氢，卤素，氰基，C6或C10芳基，杂芳基，C1-6烷基，被选自C1-6烷氧基、NR6R7、卤素、羟基、C6或C10芳基和杂芳基的取代基取代的C1-6烷基，C3-6环烷基，被卤素取代的C3-6环烷基，C2-6烯基，被选自C1-6烷氧基、NR6R7、卤素、羟基、C6或C10芳基和杂芳基的取代基取代的C2-6烯基；
R6和R7各自独立地选自氢、C1-6烷基或者与它们所取代的氮一起形成4-6元杂环基；
m是1至3的整数。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H或C1-6烷基。


3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是H或甲基。


4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ar选自：



其中
R8相同或不同，独立地选自H，C1-6烷基，被卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，C6或C10芳基，被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和三氟甲基的取代基取代的C6或C10芳基，杂芳基，和氰基；
R8a、R8b、R8c和R8d独立地选自H，C1-6烷基，被卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，C6或C10芳基，被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和三氟甲基的取代基取代的C6或C10芳基，杂芳基，和氰基。


5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ar选自：



其中，
R8a是氢；
R8b是氢、C1-6烷基或卤素；
R8c选自H、C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C6或C10芳基、被卤素或氰基取代的C6或C10芳基、和氰基；
R8d是氢。


6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Ar选自：



其中，R8是氢。


7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Ar选自：



其中
R8a是H；
R8b独立地选自H、Cl或CH3；
R8c独立地选自H、CH3、CH2CH3、OCH3、F、Cl、Br、I、氰基、CF3、异丙基、苯基、被卤素或氰基取代的苯基；且
R8d是H。


8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X选自：



其中R9是取代基，其在环上的一个或一个以上的位置取代，且选自H、F、C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和NR6R7；或者
R9可以在环中形成双键，或者形成与R9取代的环稠合的4-6元环；
R6和R7如权利要求1中所定义。


9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在P中，
R2选自H、卤素、氰基、C1-6烷基和被F取代的C1-6烷基；
R3选自氢或C1-6烷基；且
R4选自氢、C6或C10芳基、C3-6环烷基、C1-6烷基和被F取代的C1-6烷基；或者
Rx选自H、C3-6环烷基、C1-6烷基和被F取代的C1-6烷基。


10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在P中，
R2独立地选自H、F、氰基、CH3和CF3；
R3选自氢或甲基；且
R4选自氢、苯基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基；或者
Rx选自H、甲基和环丙基。


11.根据权利要求9或10的化合物，其中，
X选自


12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，
X选自
其中，Y选自–C(＝O)P,且P选自
其中,R2独立选自氢、氟、氰基和三氟甲基；
R3选自氢；
R4选自氢、环丙基、甲基和三氟甲基；或者
Rx选自氢、甲基、和环丙基；
n是0。


13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在式I中，
Ar由表示，
其中，
R8a,R8b和R8d都是氢；
R8c独立地选自Cl,I,CF3或被F取代的苯基；
X由表示；
Y为–C(＝O)P,且P是
其中，
R2是氢；
R3是氢；
R4选自氢和三氟甲基；
Rx选自氢和甲基；
n是0；且
R1是氢。


14.以下化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药：
(S)-2-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-1-氨基-4-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-基)-4-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-(3-甲基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S,E)-1-氨基-2-(1-(丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-(2-氰基乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S,E)-1-氨基-2-(1-(戊-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-丙炔酰基吡咯烷-2-基)-4-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-氰基吡咯烷-2-基)-4-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-2-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-1-氨基-4-(4-((4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-基)-4-(4-((4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-(3-甲基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-((4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S,E)-1-氨基-2-(1-(丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-((4-甲基-吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-(2-氰基乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-((4-甲基-吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-((4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-((4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S,E)-1-氨基-4-(4-((4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-2-(1-(戊-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-4-(4-((4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-2-(1-丙炔酰基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-((4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-2-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-1-氨基-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-基)-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-(3-甲基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S,E)-1-氨基-2-(1-(丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-(2-氰基乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S,E)-1-氨基-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-2-(1-(戊-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-2-(1-丙炔酰基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-2-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-1-氨基-4-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-基)-4-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-4-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-2-(1-(3-甲基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S,E)-1-氨基-2-(1-(丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-(2-氰基乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S,E)-1-氨基-4-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-2-(1-(戊-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-4-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-2-(1-丙炔酰基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨基-2-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)-4-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-2-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-1-氨基-4-(4-((4-乙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-1-氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁清杰，马春华，姜玉钦，徐桂清，李伟，赵明豪，李青云，张丹丹，范国杰，李阳，石鑫，杨守宁，
申请(专利权)人：河南师范大学，河南知微生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41