芳香族衍生物其制备方法和医学用途技术

本公开总体上涉及作为FGFR4抑制剂并且可用于治疗与FGFR4相关的疾病或病症的芳香族衍生物。本申请还提供了包含本公开的化合物的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】芳香族衍生物其制备方法和医学用途相关申请的交叉引用本申请要求于2019年3月5日提交的国际专利申请号PCT/CN2019/076926的优先权，其内容通过引用整体并入本文。专利
本公开大体涉及作为FGFR4抑制剂并且可用于治疗与FGFR4相关的疾病或病症的芳香族衍生物。本申请还提供了包含本公开的化合物的组合物。专利技术背景成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是结合到成纤维细胞生长因子(FGF)配体的受体酪氨酸激酶。有四种能够与配体结合的FGFR蛋白(FGFR1-4)，并且它们参与许多生理过程(包括组织发育、血管生成、伤口愈合和代谢调节)的调节。配体结合后，该受体进行二聚化和磷酸化，从而刺激蛋白激酶活性并募集许多细胞内对接蛋白。这些相互作用促进了对细胞生长、增殖和存活至关重要的一系列细胞内信号传导通路(包括Ras-MAPK、AKT-PI3K和磷脂酶C)的激活(Eswarakumar等人Cytokine&GrowthFactorReviews,2005；16：139–49)。在肝细胞癌(HCC)进展过程中，FGFR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物，或前述任一化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190305 CN PCT/CN2019/0769261.式(I)化合物，或前述任一化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：



其中：

为单键或双键；
X为CH或C；
L1为-CR'R"-、-O-或-NR”'-，其中R'和R"各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或卤素，并且R”'为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或酰基；
L2为键或-CH2-；
A为C6-14亚芳基、5-至10-元亚杂芳基、C3-8亚环烷基或3-至10-元亚杂环基，
条件是当L1为-CH2-且L2为键时，则A为5-至10-元亚杂芳基、C3-8亚环烷基或3-至10-元亚杂环基；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、-OR13或-NR11R12，
或者R1和X与它们所连接的碳一起形成4-至8-元杂环基；
m为0、1或2；
每个R7独立地为卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、-OR13或-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为H或任选被-NRcRd所取代的C1-6烷基，其中Rc和Rd各自独立地为H或C1-6烷基；
R8为–C(O)R9或–S(O)2R9；
R9为C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基或3-至10-元杂环基，其各自任选被C1-6烷基、卤素、-CN、或–C(O)OR9a所取代，其中R9a为C1-6烷基；和
R11、R12和R13各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C6-14芳基、5-至10-元杂芳基、C3-8环烷基或3-至10-元杂环基；
条件是该化合物不是选自下列的化合物：
N-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺,
N-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺,
N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺,
N-(5-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺,
N-(5-(6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺,
N-(5-(6-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺,
N-(5-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺,和
N-(5-(6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺,或前述任一化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。


2.式(II)化合物，或前述任一化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：



其中：

为单键或双键；
X为CH或C；
L1为-CR'R"-、-O-或-NR”'-，其中R'和R"各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或卤素，并且R”'为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或酰基；
L2为键或-CH2-；
A为C6-14亚芳基、5-至10-元亚杂芳基、C3-8亚环烷基或3-至10-元亚杂环基；R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、-OR13或-NR11R12，
或者R1和X与它们所连接的碳一起形成4-至8-元杂环基；
m为0、1或2；
每个R7独立地为卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、-OR13或-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为H或C1-6烷基，其中R7的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基和-OR13以及Ra和Rb的C1-6烷基各自独立地任选被-NRcRd所取代，其中Rc和Rd各自独立地为H或C1-6烷基；
R8为–C(O)R9或–S(O)2R9；
R9为C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基或3-至10-元杂环基，其各自任选被C1-6烷基、卤素、-CN、或–C(O)OR9a所取代，其中R9a为C1-6烷基；和
R11、R12和R13各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C6-14芳基、5-至10-元杂芳基、C3-8环烷基或3-至10-元杂环基。


3.根据权利要求1或2的化合物，或前述任一化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中该化合物是式(II-a)的化合物：





4.根据权利要求1的化合物，或前述任一化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中该化合物是式(III)的化合物：





5.根据权利要求1或4的化合物，或前述任一化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(III-a)的化合物：





6.根据权利要求1或4的化合物，或前述任一化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(III-b)的化合物：





7.根据权利要求1或4的化合物，或前述任一化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(III-c)的化合物：





8.根据权利要求1或4的化合物，或前述任一化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中为单键。


9.根据权利要求1或4的化合物，或前述任一化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中为双键。


10.根据权利要求1的化合物，或前述任一化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中L1为-...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵宁，王丁，袁宏斌，弗兰克凯泽，
申请(专利权)人：保仕健生物科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31