与肺修复有关的方法和组合物技术

本文所述的技术涉及诱导和/或增强肺生长和/或修复的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与肺修复有关的方法和组合物相关申请的交叉引用本申请要求2018年3月22日提交的美国临时申请No.62/646,493在35U.S.C.§119(e)下的权益，以引用的方式将其内容整体并入本文。序列表本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交，并以引用的方式整体并入本文。所述ASCII副本创建于2019年1月24日，名称为701039-090440WOPT_SL.txt，大小为87,789字节。
本文所述的技术涉及诱导肺组织生长和/或修复的方法。
技术介绍
血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成和组织生长的关键调节因子。以前，已显示可溶性VEGF受体(sFlt1)会消耗循环VEGF，从而抑制肿瘤生长并抑制肝再生。然而，如本文所示，sFlt1在肺组织的生长和修复中以令人惊讶和出乎意料的方式起作用，这与先前在肿瘤和肝脏中描述的活性形成鲜明对比。
技术实现思路
如本文所述，专利技术人惊讶地发现，在肺组织生长和修复的情况下，sFlt1起到增加组织生长和修复的速率的作用。此活性与sFlt1在其它组织中表现出的活性截然相反，在其它组织中sFlt1发挥抑制VEGF的作用。在任何实施方式的一个方面，本文描述了诱导肺组织生长和/或修复的方法，该方法包括使肺组织与sFlt1-Hif信号传导激动剂接触。在任何实施方式的一个方面，本文描述了在有需要的受试者中诱导肺组织生长和/或修复的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的sFlt1-Hif信号传导激动剂。在任何方面的一些实施方式中，肺组织的生长和/或修复是代偿性肺生长。在任何方面的一些实施方式中，所述受试者是患有严重肺发育不全(severepulmonaryhypoplasia)、肺发育不全疾病(hypoplasticlungdisease)、先天性膈疝、支气管肺发育不良、肺气肿、伴有肺泡计数不足的疾病、肺泡毛细血管发育不良或经历了肺切除术的受试者。在任何方面的一些实施方式中，该受试者未被诊断为患有炎性病症、或未被诊断为需要对炎性病症进行治疗。在任何方面的一些实施方式中，sFlt1-Hif信号传导激动剂是sFlt1多肽。在任何方面的一些实施方式中，sFlt1多肽是包含SEQIDNO:2-SEQIDNO:13中的一种的序列的多肽。在任何方面的一些实施方式中，sFlt1多肽是下述多肽，所述多肽包含与SEQIDNO:2-SEQIDNO:13中的一种的序列至少95％相同的序列，并保留SEQIDNO:2-SEQIDNO:13的多肽的活性。在任何方面的一些实施方式中，激动剂进一步包含缀合至sFlt1多肽的Fc结构域。在任何方面的一些实施方式中，向气道给予所述激动剂。在任何方面的一些实施方式中，静脉内给予所述激动剂。在任何方面的一些实施方式中，局部给予所述激动剂。在任何方面的一些实施方式中，以约5mcg/kg至约50mcg/kg的剂量给予所述激动剂。在任何方面的一些实施方式中，以约20mcg/kg的剂量给予所述激动剂。在任何方面的一些实施方式中，sFlt1-Hif信号传导激动剂是HIF1σ、HIF1β和/或HIF2σ的激动剂。在任何方面的一些实施方式中，激动剂是HIF1σ、HIF1β和/或HIF2σ多肽，和/或编码所述多肽的核酸。在任何方面的一些实施方式中，激动剂是HIF脯氨酰羟化酶拮抗剂。在任何方面的一些实施方式中，HIF脯氨酰羟化酶拮抗剂是JTZ-951、FG-4592、GSK1278863、FG-4592或MK-8617。在任何方面的一些实施方式中，肺组织和/或受试者中内源性VEGF水平增加。在任何方面的一些实施方式中，该方法产生更高的肺容量、增加的深吸气量(inspiratorycapacity)、增加的运动能力和/或增加的肺顺应性。附图说明图1描绘了证明sFlt1在术后第4天增加肺容量的图。LV/BW：肺容量/体重。图2描绘了证明sFlt1不会改变肝脏(顶部)和脾脏(底部)器官重量的图。LW/BW：肝脏重量/体重，SW/BW：脾脏重量/体重。图3描绘了证明sFlt1在术后第4天增加深吸气量的图。IC/BW：深吸气量/体重。图4描绘了证明sFlt1在术后第4天改善了肺弹性(顶部)和顺应性(底部)的图。图5描绘了信号传导途径活性的图。图6描绘了实验设计的示意图。图7描绘了证明sFlt1的给予加速肺生长的图。图8描绘了剂量响应实验的示意图。图9描绘了sFlt1剂量响应的图。图10描绘了证明以20mcg/kg给予sFlt1改善肺力学的图。图11证明了sFlt1的给予出乎意料地增加了VEGF和HIF-2α两者的水平。图12描绘了HIF-2α水平的免疫组织化学测量。图13描绘了缺氧诱导因子信号传导的图表。图14描绘了研究HIF-2α抑制剂PT-2385的作用的实验的图表。图15描绘了证明HIF-2α抑制减弱了sFlt1的作用的图。图16描绘了证明sFlt1的给予增加了运动耐力测试中的基线活性的图。图17描绘了证明HIF-2α抑制减弱了sFlt1的给予对运动耐受性测试中基线活性的影响的图。具体实施方式如本文所证明的，sFlt1起到增加肺组织生长和/或修复的作用，从而改善受损肺组织中的肺容量、深吸气量、肺弹性和/或肺顺应性。本文还提供了证明这种效应通过sFlt1-Hif信号传导网络起作用的证据。因此，在任何实施方式的一个方面，本文描述了诱导肺组织生长和/或修复的方法，该方法包括使肺组织与sFlt1-Hif信号传导激动剂接触。在任何实施方式的一个方面，本文描述了在有需要的受试者中诱导肺组织生长和/或修复的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的sFlt1-Hif信号传导激动剂。诱导肺组织的生长和/或修复可包括新肺组织的产生、现有肺组织的生长和/或扩张的任何增加，或肺组织损伤(例如，结疤、纤维化、发育不良等)的程度或等级的降低。肺组织的生长和/或修复可通过组织学测量或确定，或通过测定肺组织性能的一种或多种功能性测量来测量或确定，例如，如本文实施例中所述的。在任何方面的一些实施方式中，肺组织的生长和/或修复的增加可以是更高的肺容量、深吸气量的增加、运动能力的增加和/或肺顺应性的增加。本文所使用的术语“激动剂”是指使靶标的表达和/或活性增加至少10％以上，例如增加10％以上、50％以上、100％以上、200％以上、500％以上或1000％以上的试剂。例如sFlt1的激动剂的功效(例如其增加sFlt1的水平和/或活性的能力)可以通过例如测量sFlt1的表达产物和/或sFlt1活性的水平进行测定。用于测量给定mRNA和/或多肽的水平的方法是本领域技术人员已知的，例如带有引物的RTPCR可用来测定RNA水平，抗体免疫印迹法可用来测定多肽的水平。本领域技术人员可容易地识别出给定靶标的合适引物，例如，使用为此目的而广泛使用的软件(例如Primer3或P本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种诱导肺组织的生长和/或修复的方法，所述方法包括使所述肺组织与sFlt1-Hif信号传导激动剂接触。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180322 US 62/646,4931.一种诱导肺组织的生长和/或修复的方法，所述方法包括使所述肺组织与sFlt1-Hif信号传导激动剂接触。


2.一种在有需要的受试者中诱导肺组织的生长和/或修复的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的sFlt1-Hif信号传导激动剂。


3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述肺组织的生长和/或修复是代偿性肺生长。


4.根据权利要求2-3中任一项所述的方法，其中，所述受试者是患有严重肺发育不全、肺发育不全疾病、先天性膈疝、支气管肺发育不良、肺气肿、伴有肺泡计数不足的疾病、肺泡毛细血管发育不良或经历了肺切除术的受试者。


5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其中，所述受试者未被诊断为患有炎性病症、或未被诊断为需要对炎性病症进行治疗。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述sFlt1-Hif信号传导激动剂是sFlt1多肽。


7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述sFlt1多肽是包含SEQIDNO:2-SEQIDNO:13中的一种的序列的多肽。


8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述sFlt1多肽是下述多肽，所述多肽包含与SEQIDNO:2-SEQIDNO:13中的一种的序列至少95％相同的序列，并保留SEQIDNO:2-SEQIDNO:13的多肽的活性。


9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中，所述激动剂进一步包含缀合至所...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克·布德，迪伊·T·达奥，
申请(专利权)人：儿童医疗中心有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US