神经细胞内钙浓度上升抑制剂制造技术

课题在于，提供神经细胞内钙浓度上升抑制剂。本发明专利技术提供神经细胞内钙浓度上升抑制剂，其含有下述的化学式所代表的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】神经细胞内钙浓度上升抑制剂
本专利技术涉及神经细胞内钙浓度上升抑制剂。
技术介绍
神经细胞中细胞内钙作为细胞内信息传递的信使而在分化、增殖、生长、存活、细胞凋亡、基因转录、膜兴奋、神经传递因子释放、突触可塑性之类的细胞功能的调节中发挥极为重要的功能(非专利文献1和2)。平常的细胞内钙浓度保持为几十~百nmol/L左右，与此相对地，如果对细胞施加各种各样的刺激，则其钙浓度上升至几百nmol/L~几十μmol/L，因该细胞内钙浓度上升而引起多种多样的生命应答。并且，如果必要的生命应答结束，则细胞内钙浓度恢复至平常水平。因此，为了使细胞的功能正常发挥功能，必不可少的是严格地控制经由多种多样的受体、离子通道等而向细胞内外流入或流出的细胞内钙的浓度。神经细胞中，如果细胞内钙浓度上升，则产生作为神经细胞的最重要功能的兴奋性传递。如果因某种原因而导致无法严格控制神经细胞内的钙浓度，则导致异常的细胞内钙浓度上升，其结果是产生大量的神经疾病和神经紊乱。该异常的细胞内钙浓度上升用例如超过正常范围的细胞内钙浓度、超过正常范围的细胞内钙浓度上升持续时间的长度、或超过正常范围的单位时间的细胞内钙浓度上升次数表示。例如，癫痫据信是因大脑神经细胞的异常兴奋、具体而言是因单位时间的细胞内钙浓度上升次数异常增加而引起的疾病之一。已知作为其治疗药的加巴喷丁与存在于兴奋性神经的突触前的电位依赖性钙通道结合从而抑制细胞内钙流入，通过抑制兴奋性突触传递而发挥抗癫痫作用(非专利文献3)。因此，神经细胞内钙浓度上升抑制剂在因与神经细胞的细胞内钙浓度上升相伴的异常兴奋而引起的各种各样的神经疾病和障碍的预防或治疗中是有用的。专利文献1和2中，公开了环状胺衍生物具有镇痛作用，但针对与神经细胞内钙浓度上升抑制相关的效果，没有任何公开或教导。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2013/147160号专利文献2：国际公开第2016/136944号非专利文献非专利文献1：Berridge、Neuron、1998年、第21卷、p.13-26非专利文献2：Pchitskaya等人、CellCalcium、2018年、第70卷、p.87-94非专利文献3：Fink等人、BritishJournalofPharmacology、2000年、第130卷、p.900-906。
技术实现思路
专利技术要解决的课题本专利技术的目的在于，提供神经细胞内钙浓度上升抑制剂。用于解决课题的手段本专利技术人等为了解决上述课题而反复进行了深入研究，结果发现，环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐对神经细胞内钙浓度上升具有显著的抑制效果。即，本专利技术提供神经细胞内钙浓度上升抑制剂，其含有下述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，[化1][式中，A表示下述通式(IIa)、(IIb)或(IIc)所示的基团；[化2]R1表示羟基或氢原子；R2表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基；R3表示氢原子、氟原子、溴原子或氯原子；R4各自独立地表示甲基或乙基；n表示1或2；在R1表示羟基的情况下，标记*的碳表示不对称碳]。上述的环状胺衍生物中，A优选为通式(IIa)所示的基团，此时，R2优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或2,2,2-三氟乙基，R3优选为氢原子或氯原子，在R1为羟基的情况下，标记*的不对称碳的立体化学优选为S构型。通过限定于这些，能够提高神经细胞内钙浓度上升抑制作用。上述的环状胺衍生物中，A优选为通式(IIb)所示的基团，此时，R2优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或2,2,2-三氟乙基，R3优选为氢原子或氯原子，在R1为羟基的情况下，标记*的不对称碳的立体化学优选为S构型。通过限定于这些，能够提高神经细胞内钙浓度上升抑制作用。上述的环状胺衍生物中，A优选为通式(IIc)所示的基团，n为1或2，此时，R2优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或2,2,2-三氟乙基，R3优选为氢原子或氯原子，在R1为羟基的情况下，标记*的不对称碳的立体化学优选为S构型。通过限定于这些，能够提高神经细胞内钙浓度上升抑制作用。上述的环状胺衍生物中，R1优选为氢原子，此时，R2优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或2,2,2-三氟乙基，R3优选为氢原子或氯原子。通过限定于这些，能够进一步提高神经细胞内钙浓度上升抑制作用。上述的环状胺衍生物中，R1优选为羟基，此时，R2优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或2,2,2-三氟乙基，R3优选为氢原子或氯原子，标记*的不对称碳的立体化学优选为S构型。通过限定于这些，能够进一步提高神经细胞内钙浓度上升抑制作用。此外，本专利技术提供用于治疗或预防与神经细胞的异常兴奋关联的疾病的药物组合物，其包含上述的通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐、和药理学上可接受的赋形剂等。此外，本专利技术提供上述的通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐，其用于与神经细胞的异常兴奋关联的疾病的治疗或预防。此外，本专利技术提供上述的通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐的用途，其用于治疗或预防与神经细胞的异常兴奋关联的疾病。此外，本专利技术提供上述的通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐在用于治疗或预防与神经细胞的异常兴奋关联的疾病的药物的制造中的用途。此外，本专利技术提供治疗或预防与神经细胞的异常兴奋关联的疾病的方法，其包括：对需要治疗的患者施与治疗有效量的上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐。此外，本专利技术提供抑制神经细胞内钙浓度上升的方法，其包括：使有效量的上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐与神经细胞接触。此外，本专利技术提供抑制神经细胞内钙浓度上升的方法，其包括：将有效量的上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐施与需要其的对象。此外，上述的与神经细胞的异常兴奋关联的疾病不仅限于此，但可以举出例如阿尔兹海默病、帕金森病、亨廷顿舞踏病、克雅氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髄小脑变性症、脊髄小脑失调症、唐氏综合征、多发性硬化症、精神分裂症、抑郁病、躁狂病、焦虑性神经症、强迫症、惊恐障碍、双相障碍、大脑皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、路易体痴呆症、额颞叶变性症、作为阿尔兹海默病的前病变的轻度认知障碍、额颞叶痴呆症、癫痫、酒精依赖症、药物依赖症、焦虑症状、不愉快的精神状态、情绪异常、循环性精神病、神经过敏症、自闭症、晕厥、成瘾、性欲下降等中枢神经疾病；头部外伤、脊髄损伤、脑水肿、知觉功能障碍、糖尿病性神经病、植物神经功能紊乱、鞭抽式损伤等中枢和末梢神经紊乱；老年性痴呆症、脑血管性痴呆症、健忘症等记忆障碍、脑出血、脑梗塞等和其后遗症·并发症；无症状性脑血管疾病、短暂性脑缺血发作、高血压性脑病、血脑屏障的紊乱等本文档来自技高网...

【技术保护点】
1. 神经细胞内钙浓度上升抑制剂，其含有下述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，/n[化1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180330 JP 2018-0665411.神经细胞内钙浓度上升抑制剂，其含有下述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，
[化1]



式中，A表示下述通式(IIa)、(IIb)或(IIc)所示的基团；
[化2]



R1表示羟基或氢原子；R2表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基；R3表示氢原子、氟原子、溴原子或氯原子；R4各自独立地表示甲基或乙基；n表示1或2；在R1表示羟基的情况下，标记*的碳表示不对称碳]。


2.根据权利要求1所述的神经细胞内钙浓度上升抑制剂，其中，A是通式(IIa)所示的基团。


3.根据权利要求1所述的神经细胞内钙浓度上升抑制剂，其中，A是通式(IIb)所示的基团...

【专利技术属性】
技术研发人员：芹泽香奈子，西村和美，铃木知比古，西建也，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP