抗TIM3抗体及其用途制造技术

本文提供了结合T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(TIM3)蛋白的抗体或其抗原结合部分。还提供了这些抗体或其抗原结合部分在治疗性应用中的用途，例如用于癌症的治疗。还提供了产生抗体或其抗原结合部分的细胞、编码所述抗体或其抗原结合部分的重链区和/或轻链区的多核苷酸、以及包含编码所述抗体或其抗原结合部分的重链区和/或轻链区的多核苷酸的载体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗TIM3抗体及其用途通过EFS-WEB电子提交的序列表的引用与本申请一起提交的电子提交的ASCII文本文件(名称：3338_098PC01_SequenceListing.txt；大小：912,981字节；创建日期：2019年1月11日)中的序列表的内容在此全文引入作为参考。专利技术背景T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(T-cellimmunoglobulinandmucin-domaincontaining-3，TIM3)，也称为甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2)，是一种I型跨膜蛋白，其作为免疫应答的关键调节物发挥作用。TIM3最初在活化的产生IFN-γ的T细胞(例如，1型辅助CD4+T细胞和细胞毒性CD8+T细胞)上被鉴定，并显示在与半乳凝素9结合后诱导T细胞死亡或消耗。最近的研究表明，TIM3表达在调节许多先天免疫细胞(例如，巨噬细胞，单核细胞，树突细胞，肥大细胞，和自然杀伤细胞)的活性中也是重要的。参见HanG等人，FrontImmunol.4:449(2013)。像许多抑制性受体(例如PD-1和CTLA-4)一样，TIM3表达与多种类型的慢性疾病有关，包括癌症。在患有晚期黑素瘤、非小细胞肺癌或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者中已检测到TIM3+T细胞。并且，TIM3+调节性T细胞的存在已被描述为是肺癌进展的有效指示物。参见AndersonAC，CancerImmunolRes.2:393-8(2014)。已鉴定出TIM3的几种潜在配体：半乳凝素-9、HMGB1、脑信号蛋白-4A、CEACAM-1、ILT-4和磷脂酰丝氨酸(PtdSer或PS)。PS是重要的细胞膜组分，且通常位于细胞膜的内部小叶。但随着细胞凋亡，PS被重新分布并暴露于外膜。在许多肿瘤细胞系中也观察到这种重新分布。参见RiedlS等人，BiochimBiophysActa.1808:2638-2645(2011)。TIM3与PS的结合对于吞噬作用和交叉呈递可能是至关重要的。参见NakayamaM等人，Blood.113:3821-30(2009)。研究表明，TIM3和抑制性受体PD-1之间存在密切的关系。例如，许多肿瘤特异性T细胞均表达PD-1和TIM3这两者，并且与仅表达PD-1或TIM3的T细胞相比，这些T细胞显示功能更失调。参见FourcadeJ等人，JExpMed.207:2175-2186(2010)。因此，在设计新的癌免疫疗法和改善传统的癌免疫疗法方面，非常需要靶向TIM3的药剂及使用这类药剂的方法。专利技术概述本文提供了分离的抗体，例如单克隆抗体或其抗原结合部分，特别是人(例如，单克隆)抗体，它们特异性结合人T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(TIM3)(“抗TIM3抗体”)，并包含重链CDR1、CDR2和CDR3和轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，重链CDR3包含SEQIDNO：414或SEQIDNO：416。在一些实施方案中，重链CDR1包含SEQIDNO：45。在一些实施方案中，重链CDR2包含SEQIDNO：413或SEQIDNO:415。在一些实施方案中，轻链CDR1包含SEQIDNO：64。在一些实施方案中，轻链CDR2包含SEQIDNO：66。在一些实施方案中，轻链CDR3包含SEQIDNO:69、SEQIDNO:68或SEQIDNO:419。在一些实施方案中，抗TIM3抗体或其抗原结合部分包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中：(a)重链CDR1包含SEQIDNO:45；(b)重链CDR2包含SEQIDNO:413或SEQIDNO:415；(c)重链CDR3包含SEQIDNO:414或SEQIDNO:416；(d)轻链CDR1包含SEQIDNO:64；(e)轻链CDR2包含SEQIDNO:66；和(f)轻链CDR3包含SEQIDNO:69、SEQIDNO:68或SEQIDNO:419.在一些实施方案中，(a)重链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:45、413和414，和轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:64、66和69；(b)重链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:45、415和416，和轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:64、66和68；或(c)重链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:45、415和416，和轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:64、66和419。在一些实施方案中，重链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:45、413和414，和轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:64、66和69。在一些实施方案中，重链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:45、415和416，和轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:64、66和68。在一些实施方案中，重链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:45、415和416，和轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:64、66和419。在一些实施方案中，抗TIM3抗体或其抗原结合部分包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约96％，至少约97％，至少约98％，至少约99％或约100％同一于SEQIDNO:410所示的氨基酸序列.在一些实施方案中，抗TIM3抗体或其抗原结合部分包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VL包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约96％，至少约97％，至少约98％，至少约99％或约100％同一于SEQIDNO:411所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗TIM3抗体或其抗原结合部分包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VL包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约96％，至少约97％，至少约98％，至少约99％或约100％同一于SEQIDNO:412所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗TIM3抗体或其抗原结合部分与参考抗体交叉竞争对TIM3的结合，其包含：(a)含有SEQIDNO:410的重链可变区(VH)和含有SEQIDNO:417的轻链可变区(VL)；(b)含有SEQIDNO:411的重链可变区(VH)和含有SEQIDNO:60的轻链可变区(VL)；(c)含有SEQIDNO:411的重链可变区(VH)和含有SEQIDNO:418的轻链可变区(VL)；或(d)含有SEQIDNO:412的重链可变区(VH)和含有SEQIDNO:60的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中，抗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.分离的抗体，其结合人T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(TIM3)，包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中所述重链CDR3包含SEQ ID NO:414或SEQ ID NO:416。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180112 US 62/616,7231.分离的抗体，其结合人T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(TIM3)，包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中所述重链CDR3包含SEQIDNO:414或SEQIDNO:416。


2.根据权利要求1的抗体，其中重链CDR1包含SEQIDNO:45。


3.根据权利要求1或2的抗体，其中重链CDR2包含SEQIDNO:413或SEQIDNO:415。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体，其中轻链CDR1包含SEQIDNO:64。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体，其中轻链CDR2包含SEQIDNO:66。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗体，其中轻链CDR3包含SEQIDNO:69、SEQIDNO:68或SEQIDNO:419。


7.分离的抗体，其结合人TIM3，包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中：
(a)重链CDR1包含SEQIDNO:45；
(b)重链CDR2包含SEQIDNO:413或SEQIDNO:415；
(c)重链CDR3包含SEQIDNO:414或SEQIDNO:416；
(d)轻链CDR1包含SEQIDNO:64；
(e)轻链CDR2包含SEQIDNO:66；和
(f)轻链CDR3包含SEQIDNO:69、SEQIDNO:68或SEQIDNO:419。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗体，其中：
(a)重链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:45、413、414，和轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:64、66、69；
(b)重链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:45、415、416，和轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:64、66、68；或
(c)重链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:45、415、416，和轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:64、66、419。


9.根据权利要求8的抗体，其中重链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:45、413、414，和轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:64、66、69。


10.根据权利要求8的抗体，其中重链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:45、415、416，和轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:64、66、68。


11.根据权利要求8的抗体，其中重链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:45、415、416，和轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQIDNO:64、66、419。


12.分离的抗体，其结合人TIM3，包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约96％，至少约97％，至少约98％，至少约99％或约100％同一于SEQIDNO:410所示的氨基酸序列。


13.分离的抗体，其结合人TIM3，包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VL包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约96％，至少约97％，至少约98％，至少约99％或约100％同一于SEQIDNO:411所示的氨基酸序列。


14.分离的抗体，其结合人TIM3，包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VL包含这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约96％，至少约97％，至少约98％，至少约99％或约100％同一于SEQIDNO:412所示的氨基酸序列。


15.分离的抗体，其结合人TIM3并与参考抗体交叉竞争对TIM3的结合，包含:
(a)含有SEQIDNO:410的重链可变区(VH)和含有SEQIDNO:417的轻链可变区(VL)；
(b)含有SEQIDNO:411的重链可变区(VH)和含有SEQIDNO:60的轻链可变区(VL)；
(c)含有SEQIDNO:411的重链可变区(VH)和含有SEQIDNO:418的轻链可变区(VL)；或
(d)含有SEQIDNO:412的重链可变区(VH)和含有SEQIDNO:60的轻链可变区(VL)。


16.根据权利要求15的抗体，其包含:
(a)含有SEQIDNO:410的重链可变区(VH)的重链CDR1、CDR2和CDR3和含有SEQIDNO:417的轻链可变区(VL)的轻链CDR1、CDR2和CDR3；
(b)含有SEQIDNO:411的重链可变区(VH)的重链CDR1、CDR2和CDR3和含有SEQIDNO:60的轻链可变区(VL)的轻链CDR1、CDR2和CDR3；
(c)含有SEQIDNO:411的重链可变区(VH)的重链CDR1、CDR2和CDR3和含有SEQIDNO:418的轻链可变区(VL)的轻链CDR1、CDR2和CDR3；或
(d)含有SEQIDNO:412的重链可变区(VH)的重链CDR1、CDR2和CDR3和含有SEQIDNO:60的轻链可变区(VL)的轻链CDR1、CDR2和CDR3。


17.分离的抗体，其结合人TIM3并结合与参考抗体相同的表位，如通过HDX所测定的，包含：
(a)含有SEQIDNO:410的重链可变区(VH)和含有SEQIDNO:417的轻链可变区(VL)；
(b)含有SEQIDNO:411的重链可变区(VH)和含有SEQIDNO:60的轻链可变区(VL)；
(c)含有SEQIDNO:411的重链可变区(VH)和含有SEQIDNO:418的轻链可变区(VL)；或
(d)含有SEQIDNO:412的重链可变区(VH)和含有SEQIDNO:60的轻链可变区(VL)。


18.根据权利要求17的抗体，其包含:
(a)含有SEQIDNO:410的重链可变区(VH)的重链CDR1、CDR2和CDR3和含有SEQIDNO:417的轻链可变区(VL)的轻链CDR1、CDR2和CDR3；
(b)含有SEQIDNO:411的重链可变区(VH)的重链CDR1、CDR2和CDR3和含有SEQIDNO:60的轻链可变区(VL)的轻链CDR1、CDR2和CDR3；
(c)含有SEQIDNO:411的重链可变区(VH)的重链CDR1、CDR2和CDR3和含有SEQIDNO:418的轻链可变区(VL)的轻链CDR1、CDR2和CDR3；或
(d)含有SEQIDNO:412的重链可变区(VH)的重链CDR1、CDR2和CDR3和含有SEQIDNO:60的轻链可变区(VL)的轻链CDR1、CDR2和CDR3。


19.根据权利要求12和15至18中任一项所述的抗体，其中所述VH包含SEQIDNO:410和所述VL包含SEQIDNO:417。


20.根据权利要求13至18中任一项所述的抗体，其中所述VH包含SEQIDNO:411和所述VL包含SEQIDNO:60。


21.根据权利要求13至18中任一项所述的抗体，其中所述VH包含SEQIDNO:411和所述VL包含SEQIDNO:418。


22.根据权利要求13至18中任一项所述的抗体，其中所述VH包含SEQIDNO:412和所述VL包含SEQIDNO:60。


23.分离的抗体，其结合人TIM3，包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中：
(a)重链CDR1包含SEQIDNO:469；
(b)重链CDR2包含SEQIDNO:470；和
(c)重链CDR3包含SEQIDNO:471。


24.根据权利要求23的抗体，其中：
(a)轻链CDR1包含SEQIDNO:472；
(b)轻链CDR2包含SEQIDNO:473；和
(c)轻链CDR3包含SEQIDNO:474。


25.根据权利要求23或24的抗体，包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中：
(a)所述VH包含SEQIDNO:449或SEQIDNO:456；和
(b)所述VL包含SEQIDNO:450。


26.任一前述权利要求所述的抗体，其中所述抗体选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4和它们的变体。


27.根据权利要求26的抗体，其中所述抗体是IgG1抗体。


28.根据权利要求27的抗体，包含无效应子功能的IgG1Fc。


29.分离的抗体，其结合人TIM3，包含：
(a1)分别含有SEQIDNO:386(或387)和408的重链和轻链序列；
(a2)分别含有SEQIDNO:388(或389)和408的重链和轻链序列；
(a3)分别含有SEQIDNO:390(或391)和408的重链和轻链序列；
(a4)分别含有SEQIDNO...

【专利技术属性】
技术研发人员：X·M·施埃拜，M·J·塞尔比，M·M·韩，C·比，A·X·邓，A·春特哈拉派，B·德沃，李会铭，P·O·谢泼德，A·J·科曼，D·F·阿道尔，E·德亚诺娃，R·黄，陈国栋，M·库恩，HA·张，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US