抑制乳腺癌干细胞的生长和转移制造技术

披露了抑制表达高分子量－黑色素瘤相关抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）的乳腺癌干细胞生长的方法。该方法包括给予个体一种组合物，该组合物包含有效抑制乳腺癌细胞生长量的与ＨＭＷ－ＭＡＡ反应的抗体或这种抗体的片段。还提供了抑制乳腺癌转移的方法或鉴定ＨＭＷ－ＭＡＡ＋乳腺癌干细胞的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制乳腺癌干细胞的生长和转移本申请要求2006年3月16日提交的美国临时申请序列号60/783,091的优 先权，其内容通过引用纳入本文。专利
本专利技术一般涉及癌症领域，尤其涉及抑制乳腺癌干细胞的生长。 专利技术背景上皮来源的癌症主要造成无法治愈的转移性疾病的癌症相关死亡。癌症干 细胞假说(Reya等，(2001) Nature 414: 105)认为某些肿瘤的发生和持续是由于 组织干细胞的突变，这种突变导致不受控的无限增殖，在这种状态时所述干细 胞称为癌症干细胞(CSC)。长久以来都认为只有很少一部分肿瘤细胞能够无限 生长(约1/1000到1/5000的肺肿瘤细胞以及1/1,000,000的白血病细胞(Reya， (2001); Dick， J. E. (2003) ProcNatlAcadSci 100: 3547; Marx， J. (2003) Science 301: 1308)。现在有了非常好的证据证明，包括乳腺癌(Gudjonsson等，(2002) Genes Dev 16: 693; Al曙Hajj等，Proc Natl Acad Sci 100: 3983; Dontu， G等， (2004) Breast Cancer Res 6: R605; Ponti， D.， (2005) Cancer Res 65: 5506)、 结肠癌(Kim等，(2005) Cell 121: 823)、卵巢癌(Bapat等，(2005) Cancer Res 65: 3025)、肺癌(Kim等，(2005) Cell 121: 823)、前列腺癌(Schalken， (2003) Urology 62: 11)、白血病(Dick， J. E. (2003))、胶质瘤(Kondo等，(2004) Proc Natl Acad Sci 101: 781; Singh， S. K.等，(2004) Nature 432: 396)、视网膜母细胞瘤(Reedijk， M.， S.等，(2005) Cancer Res 65: 8530)和肝细胞癌(Rosner， A,， K.等，(2002) AmJPathol 161: 1087)在内的许多癌症是由癌症干细胞增殖造成的。还已经从 确定的肿瘤细胞系分离出癌症干细胞(Gudjonsson等，(2002) Genes Dev 16: 693; Ponti， D.， (2005) Cancer Res 65: 5506; Kondo等，(2004) Proc Natl Acad Sci 101: 781)，它们保留了与原始分离它们的肿瘤相同的表型。若干癌症类型的证据显示，在正常干细胞功能中显著的途径，尤其是Wht、 Notch、 Ssh(sonic hedgehog)、XIAP(X连锁凋亡抑制蛋白)在癌症干细胞(CSC)中变得"失调"(Reya 等，(2001) Nature 414: 105; Dontu， G.等，(2004) Breast Cancer Res 6: R605; Rosner， A.， K.等，(2002) Am J Pathol 161: 1087; Reya， T.等，(2005) Nature 434: 843; Li， Y.， B.等，Proc Natl Acad Sci 100: 15853; Yang， L.， Z.等，(2003) Cancer Res 63: 6815; Liu， S.等，(2005) Breast Cancer Res 7: 86; Mikaelian， L等，(2004) Breast Cancer Res 6: R668)。筛査乳房造影术是鉴定女性乳腺癌非常有效的方法，预计2005年将在美 国鉴定出超过211,000例新的侵袭性乳腺癌病例和大约58,000例新的原位乳腺 癌病例(Society， A. C. Breast cancer Facts and Figures American Cancer Society 2005)。乳腺癌是女性的头号癌症死因(Sasco， A. J. (2003) Horm Res 60增刊3: 50)，每年有超过40,000人死于局部和远端转移造成的复发(Society， A. C. Breast cancer Facts and Figures American Cancer Society 2005)。学L腺癌复发与存在全身 性微小转移有关。治疗资源非常有限，因为仅能对30X的乳腺癌患者(HER2 阳性)联用赫赛汀与放疗和化疗来降低复发率(Bapat， S.A.等，(2005) Cancer Res 65: 3025)。即便在手术、化疗、放疗、靶向小分子和抗体疗法之后一所有这些方法都 能使肿瘤縮小，但不能消除无限增殖的肿瘤细胞一复发和转移率高都强调需要 鉴定特异性针对并杀死癌症干细胞的新治疗策略，以便根治复发性和转移性疾 病。因此，目前需要了解仅在癌症干细胞中发生的致瘤性改变可使我们理解 csc肿瘤如何形成、如何增殖、如何逃避标准治疗，还需要开发靶向癌症干细胞的疗法。 专利技术概述本专利技术提供了抑制乳腺癌干细胞生长的方法。所述乳腺癌干细胞表达高分子量-黑色素瘤相关抗原(HMW-MAA)。该方法包括给予个体一种组合物，所述 组合物包含有效抑制乳腺癌干细胞生长用量的与HMW-MAA反应的抗体。在另一实施方式中，提供了一种抑制乳腺癌转移的方法，其中的乳腺癌包 含HMW-MAA+乳腺癌干细胞。该方法包括给予个体一种组合物，所述组合物包含一定量的有效抑制乳腺癌转移的与HMW-MAA反应的抗体。在另一实施方式中，提供了检测HMW-MAA+乳腺癌干细胞的方法。该方 法包括将抗体组合物给予个体或使之与获自该个体的生物样品接触，其中所述 抗体组合物包含针对HMW-MAA的抗体和至少一种针对乳腺癌干细胞标记物 的抗体。同时检测到HMW-MAA抗体和至少一种乳腺癌干细胞标记物的结合 可确定存在HMA-MAA+乳腺癌干细胞。在具体实施方式中，用于实施本专利技术的抗体可以是指定为225.28的单克隆 抗体和/或指定为763.74的单克隆抗体。附图简述附图说明图1A和1B为通过荧光激活细胞分选(FACS)获得的乳腺癌干细胞某亚群 的HMW-MAA表达数据的图示。图2是MDA-MB-435细胞表达的HMW-MAA的Western印迹分析的照片。图3A和3B是用乳腺癌干细胞标记物抗体染色的MDA-MB-435s细胞的 FACS分离所得数据的图示。图4是SCID小鼠中HMW-MAA-特异性mAb 763.74和225.28抑制人乳腺 癌细胞MDA-MB-435s肺转移所得结果的图解表示。图5是用mAb 225.28抑制人乳腺癌干细胞术后肺转移所得结果的图解表示。专利技术详述本专利技术涉及发现乳腺癌干细胞上存在HMW-MAA。本专利技术提供抑制包含 HMW-MAA+乳腺癌干细胞的乳腺癌生长的方法。所述方法包括给予个体一种 组合物，所述组合物包含有效抑制乳腺癌干细胞生长用量的与HMW-MAA反 应的抗体。还提供抑制个体乳腺癌转移的方法，其中所述乳腺癌包含HMW-MAA+乳 腺癌干细胞。所述方法包括给予该个体一定量本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制个体的乳腺癌干细胞生长的方法，所述方法包括给予该个体有效量的与高分子量－黑色素瘤相关抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）反应的抗体或其ＨＭＷ－ＭＡＡ反应性片段，其中所述乳腺癌干细胞表达ＨＭＷ－ＭＡＡ＋。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S费罗纳，王新慧，T克莱，KH莱尔利，MA莫斯，G德万，长田卓也，
申请(专利权)人：健康研究股份有限公司，杜克大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]