【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于固定生物物质的方法的改进专利
本专利技术涉及用于制备具有包含生物物质(entity)的表面涂层的固体物体的方法。特别地，本专利技术涉及用于制备包含抗凝物质例如肝素的改进的表面涂层的方法和由此得到的某些产品。专利技术背景当医疗装置植入体内或与体液接触时，许多不同的反应开始活动，其中一些反应导致炎症，而一些反应则导致接触装置表面的血液凝固。为了抵消这些严重的不良反应，在将医疗器械植入体内之前或当其与体液接触时，向患者长期全身施用众所周知的抗凝化合物肝素，以便提供抗血栓作用。凝血酶是几种凝血因子之一，所有这些因子共同起作用，以导致与血液接触的表面形成血栓。抗凝血酶(也称作抗凝血酶III)(“ATIII”)是最主要的凝血抑制剂。它抵消了凝血酶和其他凝血因子的作用，由此约束或限制了血液凝固。肝素显著提高抗凝血酶抑制凝血因子的速率。肝素辅因子II(“HCII”)是另一种在肝素存在下快速抑制凝血酶的凝血因子。然而，高剂量肝素的全身治疗通常伴随着严重的副作用，其中出血是主要的。肝素疗法的另一种罕见但严重的并发症是发生...
【技术保护点】
1.用于制备固体物体的方法，所述固体物体具有包含阳离子和阴离子聚合物的分层涂层的表面，其中外涂层包含抗凝物质，该方法包含下列步骤：/ni)用阳离子聚合物处理固体物体表面；/nii)用阴离子聚合物处理所述表面；/niii)任选地将步骤i)和ii)重复一次或多次；/niv)用阳离子聚合物处理所述表面；和/nv)用抗凝物质处理阳离子聚合物的最外层，由此使抗凝物质共价连接至阳离子聚合物的最外层；/n其中，/n阴离子聚合物的特征在于具有：(a)650kDa-10,000kDa的总分子量；和(b)>4μeq/g的溶液电荷密度；/n且其中，/n步骤ii)在0.25M-5.0M的盐浓度下进行。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180309 EP 18161058.5;20181003 EP 18198422.01.用于制备固体物体的方法，所述固体物体具有包含阳离子和阴离子聚合物的分层涂层的表面，其中外涂层包含抗凝物质，该方法包含下列步骤：
i)用阳离子聚合物处理固体物体表面；
ii)用阴离子聚合物处理所述表面；
iii)任选地将步骤i)和ii)重复一次或多次；
iv)用阳离子聚合物处理所述表面；和
v)用抗凝物质处理阳离子聚合物的最外层，由此使抗凝物质共价连接至阳离子聚合物的最外层；
其中，
阴离子聚合物的特征在于具有：(a)650kDa-10,000kDa的总分子量；和(b)>4μeq/g的溶液电荷密度；
且其中，
步骤ii)在0.25M-5.0M的盐浓度下进行。
2.权利要求1所述的用于制备固体物体的方法，其中阴离子聚合物为硫酸葡聚糖。
3.权利要求1或权利要求2所述的用于制备固体物体的方法，其中阴离子聚合物的特征在于具有750kDa-10,000kDa的总分子量，例如1,000kDa-10,000kDa。
4.权利要求1-3任一项所述的用于制备固体物体的方法，其中根据评价方法G测定阴离子聚合物的总分子量。
5.权利要求1-4任一项所述的用于制备固体物体的方法，其中阴离子聚合物的特征在于具有从>4μeq/g到7μeq/g的溶液电荷密度，例如5μeq/g到7μeq/g。
6.权利要求1-5任一项所述的用于制备固体物体的方法，其中步骤ii)在0.25M-4.0M，例如0.25M-3.0M的盐浓度下进行。
7.权利要求1-6任一项所述的用于制备固体物体的方法，其中所述盐为无机盐。
8.权利要求7所述的用于制备固体物体的方法，其中所述盐为无机钠盐。
9.权利要求8所述的用于制备固体物体的方法，其中所述盐选自氯化钠、硫酸钠、磷酸氢钠和磷酸钠。
10.权利要求9所述的用于制备固体物体的方法，其中所述盐为氯化钠。
11.权利要求1-10任一项所述的用于制备固体物体的方法，其中步骤iii)不是任选的。
12.权利要求11所述的用于制备固体物体的方法，其中在步骤iii)中，将步骤i)和ii)重复1-10次，例如1、2、3、4、5或6次。
13.权利要求1-12任一项所述的用于制备固体物体的方法，其中步骤i)的阳离子聚合物与步骤iv)的阳离子聚合物相同。
14.权利要求1-13任一项所述的用于制备固体物体的方法，其中步骤i)的阳离子聚合物为聚胺，其为任选交联的。
15.权利要求1-14任一项所述的用于制备固体物体的方法，其中步骤iv)的阳离子聚合物为聚胺，其为任选交联的。
16.权利要求1-15任一项所述的用于制备固体物体的方法，其还包含步骤i)之前的预处理步骤。
17.权利要求1-16任一项所述的用于制备固体物体的方法，其还包含在步骤i)与步骤ii)、步骤ii)与步骤iii)、步骤iii)与步骤iv)、或步骤iv)与步骤v)之间的步骤。
18.权利要求1-17任一项所述的用于制备固体物体的方法，其中抗凝物质为肝素部分。
19.权利要求18所述的用于制备固体物体的方法，其中肝素部分为末端连接的肝素部分。
20.权利要求19所述的用于制备固体物体的方法，其中末端连接的肝素部分通过其还原末端连接。
21.权利要求18所述的用于制备固体物体的方法，其中所述抗凝物质为全长的肝素。
22.权利要求1-21任一项所述的用于制备固体物体的方法，其中所述抗凝物质通过连接基团共价连接。
23.权利要求22所述的用于制备固体物体的方法，其中所述连接基团包含仲胺。
24.权利要求22所述的用于制备固体物体的方法，其中所述连接基团包含仲酰胺。
25.权利要求22所述的用于制备固体物体的方法，其中所述连接基团包含1,2,3-三唑。
26.权利要求22所述的用于制备固体物体的方法，其中所述连接基团包含硫醚。
27.权利要求1-26任一项所述的用于制备固体物体的方法，其中该固体物体为医疗装置、分析装置、分离装置或膜。
28.权利要求27所述的用于制备固体物体的方法，其中该固体物体为抗血栓的医疗装置。
29.权利要求27的用于制备固体物体的方法，其中该固体物体为体外医疗装置。
30.权利要求28所述的用于制备固体物体的方法，其中该固体物体为体内医疗装置。
31.权利要求30所述的用于制备固体物体的方法，其中体内医疗装置为支架或支架-移植物。
32.权利要求1-31任一项所述的用于制备固体物体的方法，其中该固体物体具有至少1pmol/cm2用于结合ATIII的表面的抗凝物质活性，例如至少2pmol/cm2用于结合ATIII的表面，至少3pmol/cm2用于结合ATIII的表面，至少4pmol/cm2用于结合ATIII的表面或至少5pmol/cm2用于结合ATIII的表面，适合地，其根据评价方法B测定。
33.权利要求1-32任一项所述的用于制备固体物体的方法，其中该固体物体具有至少80％保存的血小板、例如至少85％保存的血小板、例如至少90％保存的血小板的血液接触性能，适合地，其根据评价方法E测定。
34.权利要求1-33任一项所述的用于制备固体物体的方法，其中该固体物体具有<10,000pmol/L、小于7,500pmol/L、小于5,000pmol/L或小于4,000pmol/L的F1+2值，适合地，其根据评价方法F测定。
35.权利要求1-34任一项所述的用于制备固体物体的方法，其中所述抗凝物质为肝素部分，且其中所述固体物体具有至少1μg/cm2、例如至少2μg/cm2、至少4μg/cm2、至少5μg/cm2或至少6μg/cm2的肝素浓度，适合地，其根据评价方法A测定。
36.权利要求1-35任一项所述的用于制备固体物体的方法，其中该固体物体具有ζ电位谱，适合地，根据评价方法D测定，其特征在于等电点(IEP)低于pH3，曲线的总体极小值低于pH5，且Δ值即在总体极小值时的ζ电位与在pH9时的ζ电位之差为至少20mV。
37.权利要求1-36任一项所述的用于制备固体物体的方法，其中阴离子聚合物为包含选自-CO2-、-SO3-、-PO3H-和-PO32-的基团的聚合物。
38.权利要求37所述的用于制备固体物体的方法，其中阴离子聚合物为包含-SO3-基团的聚合物。
39.权利要求38所述的用于制备固体物体的方法，其中阴离子聚合物的硫含量占阴离子聚合物重量的10％-25％。
40.用于制备固体物体的方法，所述固体物体具有包含阳离子和阴离子聚合物的分层涂层的表面，其中外涂层包含抗凝物质，该方法包含下列步骤：
i)用阳离子聚合物处理固体物体表面；
ii)用阴离子聚合物处理所述表面；
iii)任选地将步骤i)和ii)重复一次或多次；
iv)用阳离子聚合物处理所述表面；和
v)用抗凝物质处理阳离子聚合物的最外层，由此使抗凝物质共价连接至阳离子聚合物的最外层；
其中，
阴离子聚合物为包含-SO3-基团的聚合物，
阴离子聚合物的特征在于具有：(a)650kDa-10,000kDa的总分子量；和(b)占阴离子聚合物重量10％-25％的硫含量；<...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·安东尼，M·埃里克森，A·盖尔黑根，E·科赫，D·尼斯特罗姆，C·波施格拉姆，H·戈兰森，
申请(专利权)人：卡梅达股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE
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