用于治疗疾病的可植入的细胞敷料制造技术

本发明专利技术提供了包含至少两层的多层基体，其中第一层包含生物可吸收材料并且第二层包含生物胶粘剂材料，其中第二层含有细胞。还提供了生产多层基体的方法和多层基体的用途。

Implantable cell dressings for the treatment of diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疾病的可植入的细胞敷料本专利技术涉及用于在医学(内科)中使用(包括治疗心脏病)的可植入的细胞敷料(dressing，包衣)，其由细胞外基体支撑的、自胶粘的、并入了供体细胞的可吸收的生物相容的贴片组成。心力衰竭仍然是人类残疾和死亡的主要原因，并且开发新的、有效的、具有成本效益的用于治疗心力衰竭的策略是高度优先的。目前的研究已经表明移植干细胞/祖细胞改进了衰竭的心脏的心脏功能(P.Menasche,Cardiaccelltherapy：Lessonsfromclinicaltrials,JMolCellCardiol,2011；50,258-265；M.A.Laflamme等,Heartregeneration,Nature2011；473,326-335)。这种创新疗法已经在临床研究中使用源于骨髓的细胞、间充质干细胞、骨骼成肌细胞、心脏祖细胞等进行了测试。然而，目前在这些试验中观察到的疗效不如预期的那样显著。这种低效率的最重要问题之一是在细胞移植之后供体细胞植入不良，这很大程度上是由于通往心脏的细胞递送途径欠佳(N.G.Campbell等,Celldeliveryroutesforstemcelltherapytotheheart：currentandfutureapproaches,JCardiovascTranslRes2012；5(5),713-726；S.Fukushimaetal.,Choiceofcell-deliveryrouteforsuccessfulcelltransplantationtherapyfortheheart.FutureCardiol.2013；9,215-227).当前可用的细胞递送方法包括心肌内、冠状动脉内和静脉内注射细胞悬浮液。然而，所有这些注射方法都造成令人失望的心脏内不良的供体细胞植入。一般来说，在这些注射方法之后，供体细胞的存在在第7天仅为<10％并且在第28天仅为<1％(K.Suzuki等,Targetedcelldeliveryintoinfarctedratheartsbyretrogradeintracoronaryinfusion：distribution,dynamics,andinfluenceoncardiacfunction,Circulation2004；110,225-230；S.Fukushima等,Choiceofcell-deliveryrouteforskeletalmyoblasttransplantationfortreatingpost-infarctionchronicheartfailureinrat,PLoSONE2008；3(8),e3071；S.Fukushima等,Directintramyocardialbutnotintracoronaryinjectionofbonemarrowcellsinducesventriculararrhythmiasinaratchronicischemicheartfailuremodel,Circulation2007；115,2254-2261)。这些不良的结果主要是因为被注射的供体细胞在心脏内有限的初始保留和随后不良的细胞存活。这样的不良的供体细胞植入大大限制了基于细胞的疗法的治疗功效。此外，心肌内注射带有发生心率失常的风险，而冠状动脉内注射具有冠状动脉栓塞的风险(T.Narita等,Theuseofcell-sheettechniqueeliminatesarrhythmogenicityofskeletalmyoblast-basedtherapytotheheartwithenhancedtherapeuticeffects,IntJCardiol2013；168,261-269；S.Fuskushima等,Directintramyocardialbutnotintracoronaryinjectionofbonemarrowcellsinducesventriculararrhythmiasinaratchronicischemicheartfailuremodel,Circulation2007；115,2254-2261)。因此，开发更有效且更安全的干细胞/祖细胞至心脏的递送方法对于这种针对心力衰竭的新兴治疗方法的未来成功是关键的(T.Narita等,Bonemarrow-derivedmesenchymalstemcellsforthetreatmentofheartfailure,HeartFailRev2015；20,53-68；S.Fukushima等,Choiceofcell-deliveryrouteforsuccessfulcelltransplantationtherapyfortheheart,FutureCardiol2013,9(2),215-227)。为了解决该问题，已报道了利用与注射相对的心外膜放置。通过使用用温度响应的培养皿产生的“细胞膜片(cellsheets)”经此途径移植的细胞在移植1小时时显示出显著的95％的初始保留(与对于心肌内注射而言的15～30％相对比)，此后这产生了>5倍的供体细胞存在的提高(T.Narita等,Theuseofcell-sheettechniqueeliminatesarrhythmogenicityofskeletalmyoblast-basedtherapytotheheartwithenhancedtherapeuticeffects,IntJCardiol2013；168,261-269；T.Narita等,Theuseofscaffold-freecellsheettechniquetorefinemesenchymalstromalcell-basedtherapyforheartfailure,MolTher2013；21(4),860-867；N.Tano等,Epicardialplacementofmesenchymalstromalcellsheetsforthetreatmentofischemiccardiomyopathy；invivoproof-of-conceptstudy,MolTher2014；22(10),1864-1871)。大部分供体细胞保留在心外膜表面处，但通过附接该膜片从受体心肌萌发了新的血管。结果是，相对于心肌内注射，该方法实现了增强的心脏功能恢复。然而，细胞膜片对生产技术要求较高。难以维持足够的质量控制，并且该程序被延长到大约24小时。细胞膜片的处理还因为该膜片可易于撕裂而存在问题，并且长期储存/运输是困难的。因此，细胞膜片需要执业医师方面具有广泛的专业知识，这阻碍了此方法在临床中作为通用工具使用。简单地滴下普通细胞悬浮液不允许供体细胞保持在心脏上；大部分细胞只会掉落。已经报道了使用水凝胶(比如纤维蛋白胶)使得能够将干细胞心外膜放置在心脏表面上。然而，水凝胶通常不那么坚硬，使得并入了干细胞的水凝胶往往由于与周边组织(如心包膜、肺和胸壁)的机械接触而被擦掉。此外，这些材本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含至少两层的多层基体，其中第一层包含生物可吸收材料并且第二层包含生物胶粘剂材料，其中第二层含有细胞。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180322 GB 1804572.4;20180807 GB 1812837.11.包含至少两层的多层基体，其中第一层包含生物可吸收材料并且第二层包含生物胶粘剂材料，其中第二层含有细胞。


2.根据权利要求1所述的多层基体，其中细胞中对CD105、CD73和CD90呈阳性的细胞百分比为50％或更高，并且细胞中对CD45和CD34呈阳性的细胞百分比为10％或更低。


3.根据权利要求1至2中任意项所述的多层基体，其中细胞中对CD142呈阳性的细胞百分比为50％或更高，并且细胞中对CD106呈阳性的细胞百分比为10％或更低。


4.根据权利要求1至3中任意项所述的多层基体，其中所述细胞为间充质干细胞。


5.根据权利要求1至4中任意项所述的多层基体，其中所述间充质干细胞源自胎儿附属物。


6.根据权利要求1至5中任意项所述的多层基体，其中在第二层中所包含的细胞密度为0.3×106细胞/cm2或更高。


7.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：K铃木，N梅田，
申请(专利权)人：伦敦玛丽女王大学，株式会社钟化，
类型：发明
国别省市：英国;GB