生物传感器探针用保护膜材料制造技术

本发明专利技术使用一种膜结构体作为在埋入型生物传感器的探针中有用的膜结构体，其具备包含检测体响应性酶的检测层、以及在上述检测层上形成的保护膜，上述保护膜包含交联剂和聚(苯乙烯‑无规‑4‑乙烯基吡啶‑无规‑甲基丙烯酸丙二醇酯)、以及聚(4‑乙烯基吡啶)‑嵌段‑聚(甲基丙烯酸C

Protective film materials for biosensor probe

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生物传感器探针用保护膜材料
本公开涉及用于保护构成生物传感器的探针的膜材料。更具体而言，提供能够防止构成插入到体内的生物传感器探针的酶、介体的流出的保护膜用聚合物材料。
技术介绍
生物传感器是指利用或模仿生物体具有的分子识别能力来测量物质的系统，例如为如下的测定装置，即，将酶-底物、抗原-抗体、激素-受体等组合中的一者作为检测体(测定对象物质)，另一者作为接受体，将通过检测体与其接受体之间的分子识别反应而产生的化学变化用转换器转换成电信号，根据得到的电信号的强度来测定检测体的量。作为生物传感器中使用的生物分子，除上述以外，还包括基因、糖链、脂质、肽、细胞、组织等。其中，使用了酶的生物传感器的开发进展最快，其代表例为使用了葡萄糖氧化酶(Glucoseoxidase；GOx)的葡萄糖传感器。自我血糖测定所使用电化学式葡萄糖传感器大体上为如下的构成，即，在其表面形成了电极的绝缘基板上隔着间隔件而配置有罩子。上述电极上配置有包含检测体响应性酶、氧化还原介体(电子传导体)等的试剂，该部分成为分析部。用于导入血液的流路的一端与该分析部连通，上述流路的另一端朝着外部开口，此处成为供血口。使用了这样的传感器的血糖值的测定例如像下述那样进行。即，首先，将上述传感器安装于专用的测定装置(测量仪)。然后，用刺血针刺伤指尖等而使其出血，使上述传感器的供血口与其接触。血液由于毛细现象而被吸入传感器的流路中，通过其而导入到分析部，在此与上述试剂接触。然后，检测体响应性酶E(例如GOx、GDH)通过与血液中的葡萄糖发生特异性的反应而将葡萄糖氧化。氧化还原介体M接受通过氧化而产生的电子。将接受了电子而被还原的氧化还原介体M用电极以电化学的方式氧化。根据通过还原体氧化还原介体M的氧化而得到的电流值、电荷量等的大小，可简便地检测出血液中的葡萄糖浓度，即血糖值。这样的电化学式血糖传感器在糖尿病治疗的血糖值管理中发挥重要的作用，糖尿病患者能够基于血糖值进行合适的胰岛素给药、饮食控制。然而，必须一天若干次地测定血糖值，每次的血液采集会加深患者的痛苦，难以维持生活的质量(QualityofLife；QOL)。已开发有埋入型安培式葡萄糖传感器。将这样的埋入型安培式葡萄糖传感器1的主体10贴附于生物体2，将探针部分11插入到生物体内，从而持续地进行血糖值的测定(图1和2)。由此，无需每次进行血液采集而能够长时间地测定血糖值。日本厚生劳动省进行了“平成9年远程诊疗通知(平成9年12月24日日本健政发第1075号厚生省健康政策局长通知)”，示出了远程诊疗的基本的想法、根据与日本医师法第20条等的关系所应注意的事项。其后，鉴于信息通信设备的开发、普及的状况，在2015年8月10日关于使用了信息通信设备的诊疗(所谓的“远程诊疗”)向日本各都道府县知事进行了事务联络。根据2015年通知，远程诊疗事实上被解禁，在2016年，使用信息通信设备3(智能手机)和专属应用软件来与生物传感器1进行无线数据通信的远程诊疗工具开始面世(图3)。此外，在2017年7月14日，关于远程诊疗的操作，再次以众所周知的清晰的主旨进行了通知(日本医政发0714第4号)。根据2015年通知，就远程诊疗而言，只要能够确认当事人为医生和患者本人，则即使对于组合了视频电话、电子邮件、社交网络服务等信息通信设备的远程诊疗，在可得到能代替直接的当面诊疗的程度的关于患者身心状况的有用信息的情况下，也不直接与日本医师法第20条等抵触。由于该2017年通知，利用了信息通信设备的远程诊疗将会进一步发展。因此，可期待埋入型传感器的需要日益高涨。专利文献1公开了使用无线发送器、安装于患者并插入到皮肤中的电化学传感器控制装置，记载了使用无线发送器将收集的有关检测体量的数据传送至显示装置的技术。另外，专利文献1还公开了安装在这样的电化学传感器中的包含乙烯基吡啶等杂环式氮基的膜。这些膜限制电化学传感器中的检测体向工作电极的扩散。在不具有膜的葡萄糖传感器中，葡萄糖向检测层的流量与葡萄糖浓度一同线性增加，在到达检测层的全部葡萄糖被消耗的过程中，测定的输出信号与葡萄糖的流量成线性比例，葡萄糖的消耗在检测层中受到限制的情况下，测定信号发生饱和而与葡萄糖的流量或浓度不成线性比例。因此，专利文献1中采用了在检测层上形成包含聚乙烯基吡啶等杂环式氮基的扩散限制膜，使葡萄糖向检测层的流量减少，由此防止传感器的饱和的技术。专利文献2公开了包含具有至少一个亲水性嵌段和至少一个疏水性嵌段的单一嵌段共聚物的扩散阻隔件，该扩散阻隔件与专利文献1同样是控制分析物从电极系统的外侧向酶分子的扩散的部件。另外，这样的酶分子被固定至电极而形成酶层。就这样的酶层的制造而言，例如像专利文献3公开的那样，能够通过吸附、捕捉而将酶固定至工作电极，并用戊二醛等进行交联从而更加牢固地进行固定。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特表第2010-517054号说明书专利文献2：日本特表第2015-515305号说明书专利文献3：国际公开第2007/147475号
技术实现思路
专利技术要解决的课题埋入型传感器的探针长时间插入在体内，因此作为构成要素的检测体响应性酶、氧化还原介体流出的机会增大。如果检测体响应性酶、氧化还原介体流出到传感器外部，则不仅传感器灵敏度劣化，还会对生物体造成伤害。另外，如果检测体响应性酶、氧化还原介体流出到外部，则传感器的耐久性也降低。因此，防止检测体响应性酶、氧化还原介体的流出的对策是非常重要的。如果想要将构成埋入型生物传感器的探针的检测体响应性酶和氧化还原介体二者固定化来防止流出，则能够使用的酶和介体聚合物的组合、传感器的结构会受限。因此，期望开发在包含酶和/或氧化还原介体的检测层上形成而能够防止酶和氧化还原介体向外部流出的膜。另外，这样的膜不能阻碍葡萄糖等检测体侵入到内部。因此，本公开的课题在于提供一种保护膜，其为了适用于埋入型生物传感器的探针，不阻碍检测体向内部的侵入，且防止酶和氧化还原介体向外部的流出。用于解决课题的手段本公开提供一种膜结构体作为在生物传感器的探针中有用的膜结构体，其具备至少包含检测体响应性酶和氧化还原介体的检测层、以及在上述检测层上形成的保护膜，上述保护膜包含：式(1)所示的聚(4-乙烯基吡啶)-嵌段-聚(甲基丙烯酸C1-15烷基酯)；或者包含式(1)所示的聚(4-乙烯基吡啶)-嵌段-聚(甲基丙烯酸C1-15烷基酯)与式(2)所示的聚(4-乙烯基吡啶-无规-甲基丙烯酸2-羟基乙酯)的共聚物混合物。需要说明的是，式中，单体间的斜线不是表示3种单体单元为式中的记载顺序，而是表示除了单体单元间的反应性所引起的不均匀以外无规律地键合。[化学式1][式中，R表示碳数1～15的烷基，p和q分别表示2种单体单元即4-乙烯基吡啶、甲基丙烯酸C1-15烷基酯的重复单元，w表示数均分子量。][化学式2][式中，s和t分别表示2种单体单元即4-乙烯基吡啶、甲基丙烯酸2-羟基乙酯的摩尔百分本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种膜结构体，其具备至少包含检测体响应性酶和氧化还原介体的检测层、以及在所述检测层上形成的保护膜，所述保护膜包含：/n式(1)所示的聚(4-乙烯基吡啶)-嵌段-聚(甲基丙烯酸C

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180313 JP 2018-0457641.一种膜结构体，其具备至少包含检测体响应性酶和氧化还原介体的检测层、以及在所述检测层上形成的保护膜，所述保护膜包含：
式(1)所示的聚(4-乙烯基吡啶)-嵌段-聚(甲基丙烯酸C1-15烷基酯)；或者
包含式(1)所示的聚(4-乙烯基吡啶)-嵌段-聚(甲基丙烯酸C1-15烷基酯)与式(2)所示的聚(4-乙烯基吡啶-无规-甲基丙烯酸2-羟基乙酯)的共聚物混合物，



式(1)中，R表示碳数1～15的烷基，p和q分别表示2种单体单元即4-乙烯基吡啶、甲基丙烯酸C1-15烷基酯的重复单元，w表示数均分子量，



式(2)中，s和t分别表示2种单体单元即4-乙烯基吡啶、甲基丙烯酸2-羟基乙酯的摩尔百分率且s+t＝100，w表示数均分子量。


2.根据权利要求1所述的膜结构体，其中，所述保护膜进一步含有聚(丙烯酸2-甲氧基乙酯)。


3.一种生...

【专利技术属性】
技术研发人员：远藤太志，池田纯子，
申请(专利权)人：普和希控股公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP