一种含稠环的化合物、其应用及含其的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种含稠环的化合物、其应用及含其的药物组合物。本发明专利技术提供了一种如式I‑A所示的化合物或其药学上可接受的盐。该类化合物能显著降低HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平，可用来制备用于治疗乙型肝炎的药物，具有较好的市场化前景。

【技术实现步骤摘要】
一种含稠环的化合物、其应用及含其的药物组合物
本专利技术涉及一种含稠环的化合物、其应用及含其的药物组合物。
技术介绍
乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的，能带来肝脏损害的病毒性疾病。作为全球性严重威胁人类健康的流行病，据WHO统计，截至2015年，全球慢性乙型肝炎病毒感染者约为2.57亿人(GlobalHepatitisReport,2017)。这其中，仅2015年，乙型肝炎及其并发症(包括肝硬化和肝细胞癌)导致了88.7万人的死亡(WHOHepatitisBFactSheet；WorldHealthOrganization:Geneva,July18,2018)。所以说，乙型肝炎已成为一个严重的全球公共卫生问题。HBV是由一条完整的负链和一条不完整的正链组成的部分双链松弛环状DNA(relaxedcircularDNA,rcDNA)。HBV属于嗜肝病毒，病毒进入人体后，通过血液循环分布到全身并最终富集于肝脏。HBV主要损害肝细胞，引起肝细胞炎症，如不介入治疗，进而发展成为肝细胞坏死、肝纤维化或者更严重的肝细胞癌。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
20190430 CN 20191036141881.一种如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐，



其中，m为0、1或2；
R1为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
X1为-C(R4R5)-、或、
R4为C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基；R5为氢、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基；X1-1为单键、O、CH2或CH2CH2；
X2为O、N或CH；
X3为O、S、NH或CH2；
环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”；
n为0或1；
R2为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
环B为苯环、或、“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5～6元杂芳环”；
k为0或1；
R3为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
RA为
RA-1为氢、或、C1～C3烷基；RA-2为氢或RA-2-1为C1～C3烷基。


2.如权利要求1所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为



其中，m为0、1或2；
R1为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
X1为-C(R4R5)-、或、
R4为C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基；R5为氢、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基；X1-1为单键、O、CH2或CH2CH2；
X2为N或CH；
X3为O、S、NH或CH2；
环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”；
n为0或1；
R2为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
环B为苯环、或、“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5～6元杂芳环”；
k为0或1；
R3为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基。


3.如权利要求1或2所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R1为C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基；
和/或，当R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基；
和/或，当m为1或2时，R1独立地位于X3的邻位、间位或对位；
和/或，当R4为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基或乙基；
和/或，当R4为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R4为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R4为C3～C5环烷基时，所述的C3～C5环烷基为环丙基；
和/或，当R5为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基或乙基；
和/或，当R5为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R5为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R5为C3～C5环烷基时，所述的C3～C5环烷基为环丙基；
和/或，当环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”为呋喃环、吡咯环、噁唑环、噻唑环、咪唑环或三氮唑环；
和/或，位于环B的间位；
和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R2为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R2为C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基；
和/或，当R2为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基；
和/或，当n为1时，R2独立地位于环B的邻位、间位或对位；
和/或，当环B为“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”为呋喃环、吡咯环、噁唑环、噻唑环或咪唑环；
和/或，当环B为“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的6元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的6元杂芳环”为吡啶环或嘧啶环；
和/或，当R3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R3为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R3为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R3为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R3为C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基；
和/或，当R3为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R3为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基；
和/或，当k为1时，R3独立地位于环A的邻位、间位或对位；
和/或，当RA-1为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基或乙基；
和/或，当RA-2-1为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，RA位于环A的邻位、间位或对位；
和/或，所述的如式I-A所示的化合物和其药学上可接受的盐中的原子均以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。


4.如权利要求3所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当R1为被多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷基为三氟甲基；
和/或，当R1为被多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷氧基为三氟甲氧基；
和/或，当m为1时，R1位于X3的邻位或间位；
和/或，当R4为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R4为被多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷基为三氟甲基；
和/或，当R5为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R5为被多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷基为三氟甲基；
和/或，当环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”为呋喃环(例如)、吡咯环(例如)、噁唑环(例如)、噻唑环(例如)或咪唑环(例如)；
和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当R2为被多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷基为三氟甲基；
...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱彭飞，励枫波，刘学军，陈晓冬，郭利军，孙恺，
申请(专利权)人：南京海璞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32