HDAC抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种式I所示的化合物、及其立体异构体、及其在药学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及含有式I化合物的药物组合物以及该化合物在制备HDAC抑制剂类药物中的用途。本发明专利技术的化合物或其药物组合物可以用于治疗细胞增殖疾病、自身免疫疾病、炎症、神经变性疾病或病毒性疾病。

【技术实现步骤摘要】
HDAC抑制剂及其制备方法和用途
本专利技术涉及HDAC抑制剂及其制备方法和用途。
技术介绍
肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。引起基因失活的外遗传机制主要包括DNA甲基化，组蛋白乙酰化和染色质高级结构中其他成分的修饰，这些修饰改变染色质构型，导致基因转录调节发生变化，基因转录的失调引起细胞增殖失常，从而导致肿瘤产生。组蛋白乙酰化对于真核细胞的转录调控起核心作用。其作用受一对功能相互拮抗的蛋白酶组蛋白乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)调控。在正常细胞中，这一对酶处于动态平衡状态。一般情况下，组蛋白乙酰化水平增强与基因转录活性增强有关，而乙酰化水平过低与基因表达抑制有关。研究发现，HDAC过度表达并被转录因子募集，导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其他疾病；而抑制HDAC的活性将引起许多癌细胞的生长抑制和凋亡。因此，HDAC已成为目前抗肿瘤药物研发领域最新和最热门的靶标。HDAC抑制剂有干扰与组蛋白去乙酰化酶的功能。通常本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：



其中，
X选自O、S；
X1选自N、CR2；
R、R1、R2和每个R3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、C1～C10烷基、3～10元环烷基、-ORa、-NRaRb、卤素取代的C1～C10烷基；
A环选自5～10元芳环、5～10元芳杂环；
n为0、1、2或3；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1～C10烷基、3～10元环烷基；
R4选自-NRhRi、-ORc、-SRc、-(CH2)rRc、4～10元环烷基、3～10元杂环、6～12元螺环、6～12元杂螺环、6～10元桥环、6～10元杂桥环，其中环烷基、杂环、螺环、杂螺环、桥环、杂桥环可以被m个Rd取代，每个Rd独立地选自卤素、氰基、硝基、C1～C10烷基、3～10元环烷基、＝O、-ORe、-NReRf、-OC(O)Ra、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRaRb、被0～3个Rg取代的C1～C10烷基、卤素取代的C1～C10烷基；
r为0、1、2或3；
m为0、1、2或3；
Re、Rf分别独立选自氢、C1～C10烷基、3～10元环烷基、被0～3个Rg取代的C1～C10烷基、卤素取代的C1～C10烷基；
每个Rg分别独立选自-ORa、-NRaRb、5～10元芳环、5～10元芳杂环；
Rh、Ri分别独立选自C1～C10烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环、6～12元螺环、6～12元杂螺环、6～10元桥环、6～10元杂桥环，其中环烷基、杂环、螺环、杂螺环、桥环、杂桥环可以被m个Rd取代，每个Rd独立地选自卤素、氰基、硝基、C1～C10烷基、3～10元环烷基、＝O、-ORe、-NReRf、-OC(O)Ra、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRaRb、被0～3个Rg取代的C1～C10烷基、卤素取代的C1～C10烷基；
Rc选自3～10元环烷基、3～10元杂环、6～12元螺环、6～12元杂螺环、6～10元桥环、6～10元杂桥环，其中环烷基、杂环、螺环、杂螺环、桥环、杂桥环可以被m个Rd取代，每个Rd独立地选自卤素、氰基、硝基、C1～C10烷基、3～10元环烷基、＝O、-ORe、-NReRf、-OC(O)Ra、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRaRb、被0～3个Rg取代的C1～C10烷基、卤素取代的C1～C10烷基；
其中当X1为CH、A环为R4为时，n、m不同时为0。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式I所示化合物如式II所示：



其中，
X选自O、S；
X1选自N、CR2；
R、R1、R2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、C1～C10烷基、3～10元环烷基、-ORa、-NRaRb、卤素取代的C1～C10烷基；
A环选自5～10元芳环、5～10元芳杂环；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1～C10烷基、3～10元环烷基；
B环选自4～10元环烷基、3～10元杂环、6～12元螺环、6～12元杂螺环、6～10元桥环、6～10元杂桥环，其中环烷基、杂环、螺环、杂螺环、桥环、杂桥环可以被m个Rd取代，每个Rd独立地选自卤素、氰基、硝基、C1～C10烷基、3～10元环烷基、＝O、-ORe、-NReRf、-OC(O)Ra、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRaRb、被0～3个Rg取代的C1～C10烷基、卤素取代的C1～C10烷基；
m为0、1、2或3；
Re、Rf分别独立选自氢、C1～C10烷基、3～10元环烷基、被0～3个Rg取代的C1～C10烷基、卤素取代的C1～C10烷基；
每个Rg分别独立选自-ORa、-NRaRb、5～10元芳环、5～10元芳杂环；
其中当X1为CH、为时，m不为0。


3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述式II的化合物为：


4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式I所示化合物如式III所示：



其中，
X选自O、S；
X1选自N、CR2；
R、R1、R2和每个R3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、C1～C10烷基、3～10元环烷基、-ORa、-NRaRb、卤素取代的C1～C10烷基；
A环选自5～10元芳环、5～10元芳杂环；
n为1、2或3；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1～C10烷基、3～10元环烷基；
B环选自4～10元环烷基、3～10元杂环、6～12元螺环、6～12元杂螺环、6～10元桥环、6～10元杂桥环，其中环烷基、杂环、螺环、杂螺环、桥环、杂桥环可以被m个Rd取代，每个Rd独立地选自卤素、氰基、硝基、C1～C10烷基、3～10元环烷基、＝O、-ORe、-NReRf、-OC(O)Ra、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRaRb、被0～3个Rg取代的C1～C10烷基、卤素取代的C1～C10烷基；
m为0、1、2或3；
Re、Rf分别独立选自氢、C1～C10烷基、3～10元环烷基、被0～3个Rg取代的C1～C10烷基、卤素取代的C1～C10烷基；
每个Rg分别独立选自-ORa、-NRaRb、5～10元芳环、5～10元芳杂环。


5.根据权利要求4所述的化合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：李进，张登友，楚洪柱，吕开智，刘立川，胡静，侯燕燕，陈伟，
申请(专利权)人：成都先导药物开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51