一种5-氨基酮戊酸-喜树碱小分子前药的制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种5‑氨基酮戊酸‑喜树碱小分子前药的制备和应用，制备方法包括以下步骤：（1）含双硫键的喜树碱单体BHD‑CPT的制备（2）CPT‑SS‑NPC的制备（3）光敏剂ALA与CPT‑SS‑NPC反应制备CPT‑SS‑ALA。得益于其两亲性结构，该药物共轭体在水中可自组装形成纳米颗粒，具有高胶束稳定性、胶束形状可控、高药物上载量、低毒副作用、良好的药物控释等优势。在还原性的肿瘤微环境中，该药物纳米颗粒中的二硫键发生断裂，释放出化疗药物CPT，同时光敏剂ALA在激光照射下继续生成单线态氧来杀死癌细胞，实现肿瘤的多模态协同治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种5-氨基酮戊酸-喜树碱小分子前药的制备和应用
本专利技术涉及高分子化学药物领域，具体涉及到一种5-氨基酮戊酸-喜树碱小分子前药纳米胶束的制备方法和应用。
技术介绍
喜树碱（Camptothecin,CPT，化学结构式：C20H16N2O4，CAS号：7689-03-4，相对分子量：348.43）是一种从中国中南、西南分布的喜树中提取得到的植物抗癌药。对肠胃道和头颈部癌等有较好的疗效。喜树碱属于细胞毒性喹啉类生物碱，能抑制DNA拓扑异构酶(TOPOI)。5-氨基酮戊酸(ALA，CAS号：5451-09-6)，是第二代光敏剂，是光动力治疗（PhotodynamicTherapy，简称PDT）药物。ALA是一种内源性的生化物质，经ALA脱水酶及一系列酶促作用，生成具有强光敏作用的原卟啉Ⅸ（PPⅨ）。用420～640nm光辐射含有PPⅨ的癌组织，在能量转移过程中产生单态氧（-O2），这种态氧达到一定浓度时可以破坏癌细胞。另一种是光照射后激发态PPⅨ直接与生物分子作用或将能量转移给氧和水，使之形成自由基，通过自由基引起生物分子的一系列连锁反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5-氨基酮戊酸-喜树碱小分子前药纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n（1）制备具有双硫键的喜树碱CPT前驱体BHD-CPT,其合成路线如下所示，包括以下步骤：在25℃和2-10Pa的氩气氛围条件下，将喜树碱CPT和4-二甲基吡啶DMAP溶于无水二氯甲烷DCM中；将三光气BTC溶于无水DCM中，接着将溶于无水DCM的BTC溶液逐滴加入到反应体系中，避光反应0.5-1h；将2-羟乙基二硫化物BHD溶于无水四氢呋喃THF中，随后将溶于无水THF的BHD溶液在搅拌下缓慢滴加至反应体系中，避光反应12-24h，经多次萃取和柱提纯得到具有双硫键的CPT前驱体BHD-CPT；/n

【技术特征摘要】
1.一种5-氨基酮戊酸-喜树碱小分子前药纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备具有双硫键的喜树碱CPT前驱体BHD-CPT,其合成路线如下所示，包括以下步骤：在25℃和2-10Pa的氩气氛围条件下，将喜树碱CPT和4-二甲基吡啶DMAP溶于无水二氯甲烷DCM中；将三光气BTC溶于无水DCM中，接着将溶于无水DCM的BTC溶液逐滴加入到反应体系中，避光反应0.5-1h；将2-羟乙基二硫化物BHD溶于无水四氢呋喃THF中，随后将溶于无水THF的BHD溶液在搅拌下缓慢滴加至反应体系中，避光反应12-24h，经多次萃取和柱提纯得到具有双硫键的CPT前驱体BHD-CPT；



（2）制备CPT-SS-NPC，其合成路线如下所示，包括以下步骤：在冰浴和2-10Pa的氩气氛围条件下，将步骤（1）所得的产物BHD-CPT溶于无水二氯甲烷DCM中，将氯酸酯4-NPC溶于无水二氯甲烷DCM中，将两者混合并搅拌10分钟后，用注射器将无水吡啶加入到反应体系中，室温反应24h后，用滤头过滤产物，经旋蒸浓缩后，用乙醚洗两次，得到深黄色黏液，真空烘干，得到CPT-SS-NPC；



（3）通过光敏剂ALA与CPT-SS-NPC反应制备CPT-SS-ALA，其合成路线如下所示，包括以下步骤：在25℃和2-10Pa的氩气氛围条件下，将步骤（2）所得到的产物CPT-SS-NPC和光敏剂ALA溶于无水二氯甲烷DCM中，加入三乙胺TEA，加入1mL无水DMSO，搅拌24h，溶液由澄清黄色溶液变为浑浊黄色溶液；用滤头过滤，旋蒸浓缩得到最终产物CPT-SS-ALA；

【专利技术属性】
技术研发人员：许志刚，高原，卢奕，贾蝶，马宪彬，康跃军，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50