【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向α-突触核蛋白的反义寡核苷酸及其用途对以电子方式提交的序列表的引用在本申请中提交的2019年电子提交序列表(名称:3338_107PC01_SequenceListing_ST25.txt,大小:10,458字节;创建日期:2019年1月10日)的内容通过引用以其整体并入本文。
本公开涉及靶向细胞中α-突触核蛋白(SNCA)转录物的内含子1与外显子2的连接处,导致α-突触核蛋白(SNCA)蛋白表达降低的反义寡聚化合物(ASO)。SNCA蛋白表达的降低能够对大量医学疾病例如多系统萎缩症、帕金森氏病、帕金森氏病痴呆症(PDD)和路易体痴呆有益。
技术介绍
α-突触核蛋白(SNCA)是突触核蛋白家族的成员,是一种主要在神经组织内表达的一种小的可溶性蛋白。参见MarquesO等人,CellDeathDis.19:e350(2012)。它在许多细胞类型中表达,但主要位于神经元的突触前末端。尽管尚未完全阐明其精确功能,但已显示SNCA在突触传递的调节中起重要作用。例如,SNCA在SNARE复合物的形成中充当分子伴侣,其介导突触小泡与神经元的突触前膜的对接。SNCA还可以与其他蛋白质相互作用(例如与微管相关的蛋白tau),它有助于稳定微管并调节囊泡运输。由于SNCA在突触传递的调节中的作用,SNCA表达和/或功能的改变可破坏关键的生物学过程。人们认为这种破坏会导致α-共核蛋白病,这是特征在于SNCA蛋白聚集体在脑内异常积聚的神经退行性疾病。因此,错误折叠、聚集和磷酸化的SNCA蛋白的不溶性内含物是诸如帕 ...
【技术保护点】
1.一种反义寡核苷酸(ASO),其包含AtTcctttacaccACAC(SEQ ID NO:4)的连续核苷酸序列、基本上由AtTcctttacaccACAC(SEQ ID NO:4)的连续核苷酸序列组成或由AtTcctttacaccACAC(SEQ ID NO:4)的连续核苷酸序列组成,其中大写字母为β-D-氧基-LNA,并且小写字母为DNA。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180112 US 62/616,9371.一种反义寡核苷酸(ASO),其包含AtTcctttacaccACAC(SEQIDNO:4)的连续核苷酸序列、基本上由AtTcctttacaccACAC(SEQIDNO:4)的连续核苷酸序列组成或由AtTcctttacaccACAC(SEQIDNO:4)的连续核苷酸序列组成,其中大写字母为β-D-氧基-LNA,并且小写字母为DNA。
2.根据权利要求1所述的ASO,其包含选自以下的核苷酸间连接:磷酸二酯键、磷酸三酯键、甲基膦酸酯键、氨基磷酸酯键、硫代磷酸酯键及其组合。
3.根据权利要求2所述的ASO,其中所述核苷酸间连接为硫代磷酸酯键。
4.根据权利要求1所述的ASO,其中所述连续核苷酸序列是OxyAsDNAtsOxyTsDNAcsDNAcsDNAtsDNAtsDNAtsDNAasDNAcsDNAasDNAcsDNAcsOxyAsOxyMCsOxyAsOxyMC,其中OxyA、OxyT和OxyMC分别是腺嘌呤β-D-氧基-LNA、胸腺嘧啶βD-氧基-LNA和甲基胞嘧啶βD-氧基-LNA,其中DNAt、DNAc和DNAa分别是胸腺嘧啶DNA、胞嘧啶DNA和腺嘌呤DNA,并且其中s是两个核苷酸之间的硫代磷酸酯键。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的ASO,其包含分子式C171H214N56O90P16S16和如图1B所示的结构,其中M+是抗衡离子。
6.根据权利要求5所述的ASO,其中所述抗衡离子选自H+、Na+、NH4+及其任何组合。
7.根据权利要求6所述的ASO,其中所述抗衡离子是Na+。
8.一种缀合物,其包含权利要求1至7中任一项所述的ASO,其中所述ASO共价附接到至少一个非核苷酸或非多核苷酸部分。
9.根据权利要求8所述的缀合物,其中所述非核苷酸或非多核苷酸部分包含蛋白质、脂肪酸链、糖残基、糖蛋白、聚合物或其任何组合。
10.一种药物组合物,其包含根据权利要求1至7中任一项所述的ASO或根据权利要求8或9所述的缀合物和药学上可接受的载体。
11.根据权利要求10所述的组合物,其进一步包含治疗剂。
12.根据权利要求11所述的组合物,其中所述治疗剂是α-突触核蛋白拮抗剂。
13.一种试剂盒,其包含根据权利要求1至7中任一项所述的ASO、根据权利要求8或9所述的缀合物、或根据权利要求10至12中任一项所述的组合物以及使用说明书。
14.一种诊断试剂盒,其包含根据权利要求1至7中任一项所述的ASO、根据权利要求8或9所述的缀合物、或根据权利要求10至12中任一项所述的组合物以及使用说明书。
15.一种抑制或降低细胞中SNCA蛋白表达的方法,...
【专利技术属性】
技术研发人员:R·E·奥尔森,A·M·卡拉斯,小杰雷·E·梅雷迪思,N·迪韦齐斯,J·K·洛伊,C·J·巴尔迪克,A·潘德里,I·M·麦克唐纳,P·哈格多恩,M·L·詹森,
申请(专利权)人:百时美施贵宝公司,哥本哈根罗氏创新中心,
类型:发明
国别省市:美国;US
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