一种6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种6‑叔丁基‑3’,3’,3‑三甲基吡喃[3,2‑a]咔唑的制备方法，属于医药技术领域。本发明专利技术的方法包括如下步骤：S1)钯碳催化下的氢化还原反应得到中间体1；S2)中间体1经过重氮化还原反应得到中间体2；S3)中间体2在酸性溶剂中和4‑叔丁基环己酮发生环化反应得到中间体3；S4)中间体3在钯碳催化下脱氢芳构化得到中间体4；S5)中间体4通过三溴化硼脱甲基得到中间体5；S6)中间体5在钛酸四异丙酯催化下和3‑甲基巴豆醛发生环合反应得到终产物粗品；S7)粗品通过乙醇重结晶得纯度99％以上的6‑叔丁基‑3’,3’,3‑三甲基吡喃[3,2‑a]咔唑。

【技术实现步骤摘要】
一种6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑的制备方法
本专利技术属于医药领域，尤其涉及一种6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑(CZ-7)的制备方法。
技术介绍
CZ-7(6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑)是天然产物ClaulansineF的类似物。该化合物神经保护作用明确，可显著拮抗缺血缺氧导致的神经元损伤，功效优于ClaulansineF，且自由基清除活性优于依达拉奉。体内药效学研究显示，该化合物在降低脑卒中模型死亡率，减小梗塞体积，改善运动功能方面显著优于依达拉奉。因此，CZ-7极有希望成为新一代的抗缺血性脑卒中候选药物。现有技术中，臧应达、张东明等在2018年EuropeanJournalofMedicinalChemistry及申请号为201611213048.6的中国专利上发表了CZ-7的合成方法和纯化工艺。该工艺以2-甲基-5-硝基苯酚为起始原料，通过Buchwald-HartwigC-N偶联反应(第三步反应)以及分子内的C-C偶联反应(第四步反应)构建了咔唑母核。这两步反应需要大量使用成本极高的试剂醋酸钯，而且第四步反应还需要硅胶柱层析进行后处理。醋酸钯的大量使用还存在重金属残留的风险。此外，所用到的保护基试剂叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)分子量大，导致反应所需的用量很大，使合成成本提高。因此，该方法不适合大规模的工业化生产。试剂和反应条件：a).叔丁基二苯基氯硅烷,咪唑,二氯甲烷,RT；b).氢气,钯碳,四氢呋喃；c).4-叔丁基溴苯,醋酸钯,(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘,碳酸铯,甲苯,回流,24h；d).醋酸钯,四氢呋喃,60℃,24h；e).四丁基氟化铵,四氢呋喃,0℃；f).3-甲基巴豆醛,钛酸四异丙酯,-78℃-RT.
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供CZ-7的合成工艺，本专利技术的制备工艺是以2-甲基-5-硝基苯甲醚为起始原料，具有成本低，原料易得，反应条件易于实现，操作安全简单，适合工业化生产等优点；该方法得到的CZ-7纯度达到99％以上。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术提供了6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑(CZ-7)的合成路线如下：试剂和反应条件：S1).钯碳,氢气,四氢呋喃；S2).亚硝酸钠,盐酸,水,二氯亚锡,0-5℃；S3).4-叔丁基环己酮，醋酸；S4).钯碳，均三甲苯，回流；S5).1M的BBr3二氯甲烷溶液,二氯甲烷；S6).3-甲基巴豆醛，钛酸四异丙酯，无水甲苯，-20℃-RT.本专利技术的一种具有抗缺血性脑卒中的候选药物CZ-7的合成工艺，包括：S1)将2-甲基-5-硝基苯甲醚、钯碳混合于溶剂中，通入氢气进行硝基还原反应，反应完毕，抽滤，减压除去溶剂后，得到中间体1；S2)将中间体1加到稀盐酸中，再向其中滴加亚硝酸钠的水溶液，滴毕，继续搅拌至重氮化反应完成，然后，向反应体系中滴加氯化亚锡的稀盐酸溶液，重氮化还原反应完成后，加热至反应物完全溶解，趁热过滤，滤液于低温下打浆，抽滤，并用稀盐酸洗涤滤饼，滤饼真空干燥后得中间体2；S3)将4-叔丁基环己酮溶于酸性有机溶剂中，然后，向其中滴加中间体2的醇溶液，滴毕，继续搅拌至环合反应完成，减压除去溶剂以后，再加入醇溶剂进行打浆操作，抽滤，醇溶剂洗涤滤饼，得中间体3；S4)将中间体3溶于均三甲苯溶剂中，再向其中加入钯碳，回流反应，反应后抽滤，减压除去溶剂以后，再加入石油醚进行打浆操作，抽滤，石油醚洗涤滤饼，得中间体4；S5)在低温下，将三溴化硼的二氯甲烷溶液缓慢滴加进中间体4的二氯甲烷溶液中，滴毕，升至室温进行脱甲基化反应，反应完毕，用醇溶剂淬灭反应，减压除去溶剂，加乙酸乙酯溶解粗品，再分别用水和饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液减压除去溶剂以后，再加入石油醚进行打浆操作，抽滤、石油醚洗涤滤饼，得到中间体5；S6)在低温下，将中间体5和3-甲基巴豆醛溶于无水甲苯中，然后在氩气或氮气保护下，滴加钛酸四异丙酯的无水甲苯溶液，滴加完毕，升至室温搅拌过夜，反应完成后，加水有大量固体析出，然后抽滤，滤液移至分液漏斗。分别用水及饱和食盐水洗有机层。无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，滤液经减压除去溶剂得6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑粗品；S7)6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑粗品的精制：将所得到的6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑粗品用单一溶剂或混合溶剂重结晶得纯度达99％以上的6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑。优选的，所述步骤S1)中加氢反应的温度为15～50℃，加氢反应的压力为1～10atm，反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂，2-甲基-5-硝基苯甲醚和反应溶剂的质量体积比为1g:(2～20)ml，钯碳的质量为2-甲基-5-硝基苯甲醚质量的5％～20％。更优选地，所述的氢化反应温度为40～50℃，氢化反应压力为1～5atm，反应溶剂选自甲醇、四氢呋喃，2-甲基-5-硝基苯甲醚和反应溶剂的质量体积比为1g:(5～10)ml，钯碳的质量为2-甲基-5-硝基苯甲醚的5％～10％。优选的，所述步骤S2)中重氮化还原反应的温度为-20～0℃，稀盐酸浓度为1mol/L～6mol/L，中间体1和亚硝酸钠的物质的量的比为1:1～1:1.1，中间体1和氯化亚锡的物质的量的比为1:2～1:4。更优选地，所述的重氮化反应温度为-5-0℃，稀盐酸浓度为3mol/L-5mol/L，中间体1和氯化亚锡的物质的量的比为1:2～1:3。优选的，所述步骤S3)中，环合反应的温度为40到100℃，酸性溶剂为冰醋酸、稀盐酸等，4-叔丁基环己酮和酸性溶剂的质量体积比为1g:(2～20)ml，中间体2和醇溶剂的质量体积比为1g:(8～20)ml，中间体2和4-叔丁基环己酮的物质的量的比为1:1～1:2。更优选地，所述的环合反应温度为50～70℃，酸性溶剂为醋酸，4-叔丁基环己酮和酸性溶剂的质量体积比为1g：(10～20)ml，中间体2和醇溶剂的质量体积比为1g:10～15ml。优选的，所述步骤S5)中，所述的低温为-20～-78℃，中间体4和二氯甲烷的质量体积比为1g:(2～20)ml，中间体4和三溴化硼二氯甲烷溶液的质量体积比为1:5～1:10。更优选的，所述的低温为-20～-30℃，中间体4和二氯甲烷的质量体积比为1g:(10～20)ml，中间体4和三溴化硼二氯甲烷溶液的质量体积比为1:5～1:8。优选的，所述步骤S6)中，所述的低温为-20～-78℃，中间体5和3-甲基巴豆醛的物质的量的比为1:2～1:3，中间体5和钛酸四异丙酯的的物质的量的比为1:4～1:5，中间体5和无水甲苯的质量体积比为1:10～1:10本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：



S1)将2-甲基-5-硝基苯甲醚、钯碳混合于溶剂中，通入氢气进行硝基还原反应，反应完毕，抽滤，减压除去溶剂后，得到中间体1；
S2)将中间体1加到稀盐酸中，再向其中滴加亚硝酸钠的水溶液，滴毕，继续搅拌至重氮化反应完成，然后，向反应体系中滴加氯化亚锡的稀盐酸溶液，重氮化还原反应完成后，加热至反应物完全溶解，趁热过滤，滤液于低温下打浆，抽滤，并用稀盐酸洗涤滤饼，滤饼真空干燥后得中间体2；
S3)将4-叔丁基环己酮溶于酸性有机溶剂中，然后，向其中滴加中间体2的醇溶液，滴毕，继续搅拌至环合反应完成，减压除去溶剂以后，再加入醇溶剂进行打浆操作，抽滤，醇溶剂洗涤滤饼，得中间体3；
S4)将中间体3溶于均三甲苯溶剂中，再向其中加入钯碳，回流反应，反应后抽滤，减压除去溶剂以后，再加入石油醚进行打浆操作，抽滤，石油醚洗涤滤饼，得中间体4；
S5)在低温下，将三溴化硼的二氯甲烷溶液缓慢滴加进中间体4的二氯甲烷溶液中，滴毕，升至室温进行脱甲基化反应，反应完毕，用醇溶剂淬灭反应，减压除去溶剂，加乙酸乙酯溶解粗品，再分别用水和饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液减压除去溶剂以后，再加入石油醚进行打浆操作，抽滤、石油醚洗涤滤饼，得到中间体5；
S6)在低温下，将中间体5和3-甲基巴豆醛溶于无水甲苯中，然后在氩气或氮气保护下，滴加钛酸四异丙酯的无水甲苯溶液，滴加完毕，升至室温搅拌过夜，反应完成后，加水有大量固体析出，然后抽滤，滤液移至分液漏斗；分别用水及饱和食盐水洗有机层；无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，滤液经减压除去溶剂得6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑粗品；
S7)6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑粗品的精制：将所得到的6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑粗品用单一溶剂或混合溶剂重结晶得纯度达99％以上的6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1)中加氢反应的温度为15～50...

【专利技术属性】
技术研发人员：张东明，臧应达，李创军，马洁，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11