包括含有焦棓酸成分的试剂、铁盐和有机酸的显色剂组合物制造技术

一种色料组合物，它包括含焦＊酚成分的试剂，亚铁（Ⅱ）盐和酸。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包括亚铁(Ⅱ)，含有棓酸成分的试剂和有机酸的色料组合物，它尤其适合包括在氧指示剂中。本专利技术的指示剂能够导致与用于贮存氧敏感性药物和其它敏感产物的容器的生产有关的改进。在药品工业中强烈希望开发一种聚合物材料的容器来代替传统的玻璃容器，从而得到低资源消耗，便宜和更方便的包装系统。然而，十分突出的问题是开发安全和便宜的由聚合物材料制得的容器，它能够代替玻璃作为隔断环境的材料并且与包括亲脂性脂肪乳液作为肠胃外营养品的各种液体相容。人们作出许多尝试来引入聚合物材料，例如亲脂性试剂，但渗入氧气所导致的分解和组分从聚合物材料中迁移到贮存液体中，尤其在高压釜加压条件下用蒸汽消毒之后，这些问题已经妨碍了在工业上的广泛使用。用于长时间贮存供肠胃外给药的液体的高度复杂容器公开于瑞典专利申请SE9601348-7，它被引入本文供参考。通过小心选择聚合物材料，这一类型的容器能够在最终填充和组装时承受住蒸汽消毒并且还形成了对环境氧的合适阻隔体以便在贮存过程中保护氧分解敏感性组分但不会带来与脂类不相容的任何物质。该容器由包封在基本上气密性的外包装件中的内容器组成，后者具有一个或几个贮室来贮存能够在施用之前容易混合的药物。在内容器和外包装体之间的空间中，放置氧气清除组合物来消耗残余氧气和通过外包装体渗透进来的少量氧气。为了改进产品的安全性，氧指示剂能够放置在外包装体和内容器之间，这样从透明的外包装体观察颜色的变化来判断氧气的渗漏。尤其对于氧敏感性产品如包括多不饱和脂肪酸和某些氨基酸的肠胃外营养品，需要对产品完整性有一个简单和可靠的指示，因为许多依赖于此类治疗剂的病人被限制在家中借助于容器来自助服药。供肠胃外给药的药剂容器的氧指示剂的需要与容器的其它特征的需要具有同样高的重要性。它必须能够承受起压力釜加压工艺(在约121℃下蒸汽消毒规定的时间，通常约19-20分钟)而不失去其特性。它必须由安全和无毒性的、发生迁移和使贮存产品作废的趋势几乎可以忽略的组分组成，和必须完全与容器的剩余部分相容。指示剂功能必须具有合适的敏感性和可靠性，这样，颜色的明显变化在视觉上显示出对氧气的预定暴露程度和因此判断产品潜在的作废处理，然后必须扔弃。还有，功能性氧指示剂应该是便宜的和容易生产和用包装材料组装。以药物或某些食品的包装体内的片剂形式使用的现有技术已知的常规目测氧气指示剂，如购自Mitsubishi公司的、基于亚甲基蓝(作为着色剂)的Ageless-Eye KS，不能承受压力釜加压处理。在加压处理处理之后，颜色的变化十分明显并取代了均匀的蓝色，深或杂的蓝色至品红色似乎会严重损害它们的氧指示能力的敏感性。这一类型的指示剂还被建议有6个月的有限贮存期。氧指示剂也有可能分散在聚合物包装材料中，如授权于W.R.Grace& Co.的国际专利申请WO95/29394中所述。这一材料的缺点是核黄素指示剂组分对热敏感和无法在保持其能力的前提下承受加压处理。它还可能被包装材料的高温熔合过程导致作废。显然，仍然需要对氧指示剂作一些改进。尤其寻找一种被包含在用于贮存氧敏感性肠胃外药物(它在最终组装之后进行蒸汽消毒)的容器系统中的可靠、便宜、非迁移性目测氧指示剂。本专利技术旨在提供适合包括在氧指示剂中以及适合被引入水性表面处理组合物中的新型色料组合物。本专利技术的目的是提供基于该着色组合物的改进氧指示剂，尤其合适的是它属于用于贮存肠胃外给药的氧敏感性药物的容器的一部分。本专利技术的另一个目的是提供一种氧指示剂，它能够承受加压处理而不会损害任何重要特性而且它具有合适的特性以便与贮存氧敏感性药物的容器一起组装。本专利技术的再一个目的是提供一种氧指示剂，它由较低的潜在毒性的成分组成和因此特别适合于药物和食品工业。本专利技术的又一个目的是提供具有高可靠性的氧指示剂，它能够为依赖于肠胃外营养的病人提供保证而不误用偶然氧化的溶液剂。本专利技术涉及色料组合物，它包括含有焦棓酚成分的试剂，和亚铁(Ⅱ)盐以及一种酸。在本专利技术中使用的亚铁(Ⅱ)盐必须易溶而避免与色料组合物的其它组分形成溶解性差的配合物沉淀。优选地，亚铁(Ⅱ)盐选自硫酸亚铁(Ⅱ)，乙酸亚铁(Ⅱ)，硝酸亚铁(Ⅱ)，氯化亚铁(Ⅱ)和三氟乙酸亚铁(Ⅱ)。含有焦棓酚成分的试剂能够配位结合铁(Ⅲ)，因此形成着色产物。它可由焦棓酚衍生物，优选和其衍生物，特别是各种棓酸酯所组成。然而，纯焦棓酚或棓酸(它是羧基化焦棓酚)也能够使用，当焦棓酚的毒性能够控制时或重要性有限时。合适的试剂是天然、合成或半合成来源的丹宁，在多个棓酸成分之间的网络中包括酯桥。优选的是在选择酸组分时应注意避免其与铁离子形成溶解性差的配合物，且酸性不应该太强而使具有棓酸成分的试剂水解成游离的棓酸，这应该加以避免的，因为会改变组合物的预定颜色特性。优选地，具有至少两个羧酸基的有机酸被选择用于色料组合物和最优选地，具有通式HOOC-(CR1R2)n-COOH(其中n=1-4,R1是氢或羟基，和R2是氢或羧基)的有机酸。为了获得可逆色反应，具有至少两个羧酸基的α-羟基酸，如柠檬酸，适合作为色料组合物中的酸组分。依据这一信息，有可能选择色料组合物的另一种功能性亚铁(Ⅱ)盐和合适强度的酸。然而，根据本专利技术的最优选的色料组合物包括硫酸亚铁(Ⅱ)或硫酸亚铁(Ⅱ)七水合物作为亚铁(Ⅱ)盐和柠檬酸或柠檬酸一水合物作为酸。特别合适的色料组合物包括(A)硫酸亚铁(Ⅱ)或硫酸亚铁(Ⅱ)七水合物，(B)作为含有焦棓酚的试剂的丹宁，和(C)柠檬酸或柠檬酸一水合物，任意性地与合适载体试剂混合。在本专利技术组合物中组分(A)、(B)和(C)的量优选具有以下关系(A)∶(B)是在4∶1和1∶2之间和(C)∶(B)是在6∶1和1∶1之间。载体试剂适宜地是冷溶胀性淀粉和优选促使组合物具有一定粘度并用作填充剂的淀粉的氧化丙烯醚。其它常规的增稠剂，如羧甲基纤维素(CMC)和使组合物具有所需粘度或粘附性的稀释剂也可以想到在组合物中引入作为淀粉的补充物和替代物。当暴露于环境空气中时，优选的色料组合物将在一定时间过后变色。在初始为浅黄色的组合物中，硫酸亚铁(Ⅱ)在空气中氧化成铁(Ⅲ)，后者与丹宁的芳族体系反应导致铁(Ⅲ)和丹宁两者的配合物变为黑色。最初，组合物具有源自丹宁的浅黄色。当暴露于氧时，亚铁被氧化成铁(Ⅲ)，后者开始与丹宁分子的芳族体系反应并得到绿色和随后显露出黑色。本专利技术色料组合物的重要特性是其变色反应的可逆性。该体系能够在无氧的气氛中通过随后被亚铁离子还原而恢复到其原始的浅黄色。变色反应的机理能够作以下解释丹宁的棓酸成分能够形成较稳定的焦棓酚阴离子，后者可与铁(Ⅲ)形成黑色配合物，或与氧反应形成一基团。该基团的焦棓酚成分也能够与亚铁(Ⅱ)反应形成黑色配合物。通过改变柠檬酸的量，颜色变化的时间能够加以控制。在包括2％硫酸亚铁，1.3％丹宁和3.5％柠檬酸的水溶液的着色组合物中，在4小时后观察到颜色变化。提高柠檬酸的量将通过延迟Fe(Ⅱ)至Fe(Ⅲ)的氧化反应而显著延长颜色变化的时间。该体系也可以通过改变丹宁的量来加以控制，因为较高量的该成分将得到较深的颜色。在指示剂诸位中丹宁和Fe(Ⅱ)各自含量的增加将缩短颜色变化到最终的黑色的时间。本专利技术的色料组合物具有对环境氧的敏感性，这使它非常适合用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：A·斯坦霍尔姆，L·卡尔森，A·劳夫格伦，B·尼斯特罗姆，O·斯科林格，
申请(专利权)人：弗雷泽纽斯卡比股份公司，
类型：发明
国别省市：