用于通过近红外辐射(NIR-辐射)诊断神经变性疾病的光学诊断剂制造技术

通式Ⅰ的化合物及其药物学上可接受的盐： Ｆ↓［ｍ］（－Ａ↓［１］）（－Ｂ↓［ｎ］）（－Ｗ↓［ｏ］） （Ⅰ） 其中： Ｆ是染料信号分子，其至少在６００－１２００ｎｍ的范围内具有一个最大吸收， Ａ是结合β－淀粉样蛋白斑的生物分子， Ｂ是结合β－淀粉样蛋白斑的染料， Ｗ是结合β－淀粉样蛋白斑的、亲水性的低分子结构单元， ｍ是１或２的整数，或者当ｎ和ｏ是零时，其为３－２０的整数， ｌ和ｎ相互独立地是０、１、或２， ｏ是０、１、２、３、或４的整数， 其条件是，ｌ、ｎ和ｏ的和大于等于１。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过近红外辐射(NIR-辐射)在体内和体外诊断神经变性疾病的化合物，该化合物作为光学诊断剂的应用，以及包含这些化合物的诊断剂。阿尔茨海默氏病(AD)是老年晚期痴呆中最常见的形式。AD的发病频率随着患者的年龄增大而提高，在85-90岁的年龄组中达到40-50％的值。AD只能在死后通过尸体解剖检查患者大脑来得到确诊。阿尔茨海默氏病患者的大脑在神经元组织中有多个特征性淀粉样蛋白斑，而且在血管周围，包围着营养不良的轴突和神经原纤维“结“。阿尔茨海默氏病患者的大脑还表现为仅有少量的突触。在该疾病的晚期时，还可进一步形成神经元结构的变性以及脑容量的明显减小(Wiesniewski,H.M.,Weigel,J.,Alzheimer’s disease neuropathology.Current status of interpretation of lesion development.Ann NY Acad Sci1992,673:270-84)。淀粉样蛋白斑也称为淀粉样蛋白-β-肽(Aβ)，其是一个由40-42个氨基酸组成的β-淀粉样蛋白前导蛋白(APP)片段(Master,C.L.,Simms,G.,Weinman,NA.等人，Amyloid plaque core protein in Alzheimerdisease and Down syndrome.Proc Natl Acad Sci USA 1985,82:4245-09；Kang,J.Lemaire,H.G.,Unterbeck,A.等人，The precursor ofAlzheimer’s disease amyloid A4 protein resembles a cell-surface receptor,Nature 1987,325:733-6)。蛋白斑的数量不与晚期痴呆的程度有相关关系，但对于阿尔茨海默氏病是一种较早且可靠的诊断剂。其假设是，AD产生不久后首先发生Aβ的积聚，然后才产生第一个临床症状(Hardy,L.,Allsop,D.,Amyloid deposition as the central event in theaetiology of Alzheimer’s disease,Trends Pharmacol Sci 1991,12:383-8)。如果能有在患者死亡之前尽早地定量检测淀粉样蛋白斑的方法，其将对进一步研究AD产生重大影响，而且为治疗AD提供新的有效方法。目前，还没有直接检测在AD患者大脑中淀粉样蛋白斑的方法。现在，AD的程度还仅是间接地通过脑体积或脑受损区域内的代谢紊乱(MRT和PET)来诊断。但该方法的重大缺陷是仅是间接检测AD，而其结果经常有非常高的统计学上的误差。因此，该方法的检测灵敏性与淀粉样蛋白斑的直接检测相比就低得多。已知有许多方法用波长范围在600-1200nm的长波长光来透射和成象诊断生理组织(近红外诊断)。因为生理组织对上述光谱范围的长波长光具有相对高的透过性，除现代成象法如放射照相法、核磁共振成象法、或超声诊断法外，对于诊断人员近红外诊断已成为组织成象的另一种方法(Haller,E.B.,Time-resolved transillumination and opticaltomography,J Biomed Optics 1996,1:7-17)。用近红外辐射通过检测血红蛋白/脱氧血红蛋白来位置独立地记录婴儿脑中的血液流动和氧的生成程度是一种已知的方法，并已使用多年(Jobsis,F.F.，脑和心肌氧充足和循环参数的非侵入性红监测(Noninvasive infrared monitoring ofcerebral and myocardial oxygen sufficiency and circulatory parameters),Science 1977,198:1264-67；Chance,B.,Leigh,J.S.,Miyake,H.等人，Comparison of time-resolved and-unresolved measurements of deoxyglobinin brain,Proc Natl Acad Sci USA 1988,85:4971-75；Benaron DA.等人，Optical time-of-flight and absorbance imaging of biological media,Science1993,33:369A)。近红外诊断不仅可以检测未被吸收的透射光，而且用近红外光辐射后发射的荧光辐射还可提供组织特异性信息。用近红外辐射的主要问题是光线散射过强，使得足够清晰的物体以及该物体周围的不同光物理性质差异变得不明显。随着物体与表面的距离增加，该问题则变得更加严重，而且被认为是透照和荧光辐射检查中的主要限制因素。因此，本专利技术的目的是提供可避免现有技术之缺陷的新型化合物。本专利技术的目的是通过以下通式Ⅰ的化合物及其药物学上可接受的盐来解决的Fm(-Al)(-Bn)(-Wo)(Ⅰ)其中F是染料信号分子，其至少在600-1200nm的范围内具有一个最大吸收，A是结合β-淀粉样蛋白斑的生物分子，B是结合β-淀粉样蛋白斑的染料，W是结合β-淀粉样蛋白斑的、亲水性的低分子结构单元，m是1或2的整数，或者当n和o是零时，其为3-20的整数，l和n相互独立地是0、1、或2，o是0、1、2、3、或4的整数，其条件是，l、n和o的和大于等于1。令人惊奇地发现，本专利技术的化合物可积聚、结合或者富集在淀粉样蛋白斑或者淀粉样蛋白斑的组成部分上，并由此使待检测区域中后者的吸收和荧光均匀且增高。用NIR辐射体内检测β-淀粉样蛋白斑沉积需要染料作为显影剂，其在600-1200nm的波长范围内具有高吸收并产生荧光量子，而且选择性地结合累积的β-淀粉样蛋白斑。聚次甲基型染料的吸收和荧光性质的特征是，在600-1200nm之间具有高摩尔吸收系数，而且产生足够的荧光量子。该类型的染料通常具有高的光稳定性。出乎意料地发现，为提高正常组织和病态组织之间的差异，富集在病态组织中或者选择性地结合病理变化组织的组成部分而且具有特殊的吸收和发射性质的染料是合适的。在本专利技术中令人惊奇地发现，通式Ⅰ之本专利技术化合物可结合β-淀粉样蛋白斑。检测由于染料吸收而导致的(散射)辐射光变化或者由激发辐射诱导的荧光，并提供真实的组织特异性信息，该信息即可作为光变化程度的证据。根据本专利技术，用此等染料作为信号分子F，该分子共价键地与选择性地结合β-淀粉样蛋白斑的结构连接或者被此等结构取代。根据本专利技术之通式Ⅰ的化合物是例如其中a)l和n是零，m是1，而o是1-4，或者b)n和o是零，m是3-20，而1是1-2，或者c)l和o是零，m是1-2,n是1-2，其条件是，n与m的和小于等于3。通式Ⅰ之本专利技术化合物优选为，其中F是花青、Squarilium、Croconium、部花青、或Oxonol染料。通式Ⅰ之化合物特别优选是，其中F是通式Ⅱ-Ⅳ的花青、Squarilium、或Croconium染料 其中，R1-R4以及R7-R10相互独立地是氟、氯、溴、碘原子或者是硝基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：乔纳森·特纳，托马斯·迪尔克斯，沃尔夫哈德·泽姆勒，凯·利夏，比约恩·里夫克，
申请(专利权)人：柏林自由大学诊断研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：