呈递多个活性部分的分子制造技术

本文描述了多价地呈递治疗剂的药物组合物。该药物组合物含有多价呈递物。在本发明专利技术一个具体实例中这种多价呈递物可用下式表示：（Ｙ）－（Ｘ－Ａ）↓［ｎ］，其中，Ｙ是框架，Ｘ是直键或连接体，Ａ是被呈递的功能团，及ｎ是大于１０的整数，该整数的选择能使被呈递的基团与多个靶结合位点发生相互作用。该组合物还可含有可药用载体，或者，该呈递物本身作为可药用载体。本文还论述了治疗疾病或适应症的方法。该方法包括给患者施用多个基团Ａ以实现治疗作用。该治疗作用通过多价呈递物与多个靶结合位点Ｂ的相互作用来实现。本发明专利技术的另一个方面包括由用于上述方法的指令包装的多价呈递物和规划设计用于本发明专利技术方法的多价呈递物的方法。本文公开的多价呈递物提供了在结合方面的专一性，此专一性具有许多优点。而且，这些多价呈递物容许阳性和阴性相互作用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本项工作部分由NIH Grants GM30367和GM39589资助。在Harvard的NMR设施由NIH Grant 1-S10-RR04870-01和NSF GrantCHE88-14019资助。因此，政府对本专利技术享有一定的权利。相关申请本申请要求优先权为美国临时申请号60/043,781(申请日1997年4月11日)和60/043,826(申请日1997年4月14日)，此二者在此一并引作参考。本申请还与题为“多价呈递物联合库及其应用”的申请，美国临时申请号60/043,288(申请日1997年4月11日)，和题为“多价呈递物联合库及其应用”的申请，美国暂定申请号60/043,918(申请日1997年4月15日)有关。
技术介绍
多价作用在生物学中普遍存在，而且它对生物系统的功能十分重要。多价作用是两个分离的物种之间通过多对各配体-受体的结合事件(例如)同时发生的相互作用(见附图说明图1)。配体与受体的相互作用贯穿整个生物学。配体包括在生物系统中呈递信息或受蛋白质作用的分子。配体的种类有，例如，药物，激素，信号分子，细胞表面标记，毒素，酶作用物，生物调节剂，神经递质和淋巴因子。受体包括与配体作用并从配体接收信息的分子。多数受体是蛋白质并且包括蛋白受体，抗体和酶。一些受体是核酸并且包括DNA和RNA的调节区。许多药物是与单一受体相互作用的配体(一些药物是与单一配体相互作用的受体)。在生物学中许多重要的事件来自多个配体与多个受体的同时作用。多价作用遍布生物学。多价作用一般是发生在细胞表面和/或是许多涉及成群或成簇受体的相互作用。多价作用在涉及同时发生的多点粘着的大分子相互作用方面也是重要的。人们已经对多价作用的概念进行了探索。在试图提供流感病毒与细胞表面粘着的机理的研究文章中，对多价作用进行了探讨。(Whitesides等人，《医药化学杂志》(J.Med.Chem.)，1995，38，4179-4190；Sigal等人，《美国化学学会杂志》(J.Am.Chem Soc.)，1996，118，16，3789-3800)。Kiessling等人(《化学和生物学》(Chemistry and Biology)，1996，Vol.3，No.2，71-77)创造了产生多价碳水化合物显示以研究和调整生物识别事件的结构样板。Kiessling等人认为这些样板可作为“利于探索多价蛋白-糖苷相互作用的化学工具”。在题为“我们由此去哪儿？”的参考文献的一节中Kiessling等人阐明“除了对探索生物识别方法有用外多价碳水化合物还可以被用作生物功能的探针”。Matrosovich(FEBSLETTERS 1989，252，1，1-4)建议使用抑制微生物粘着的多价抑制剂。Matrosovich阐明“为了制成这种多价结构人们可以利用已知的’药物呈递系统’规划中的一些原则，例如，将多复制品中的单价抑制活性分子与可溶性生物相容的聚合物或微粒载体偶合”。Matrosovich还阐明“这种接近抗微生物剂设计的实际应用的正确性和探索可以在将来进行评价......”。专利技术概述今天，“高亲和力专一性结合事件已经支配了关于受体-配体相互作用的大部分思想”(见Kiessling上述文章的第71页)。通常，优化受体-配体相互作用的企图已经集中在单独的结合事件中具体配体与具体受体结合位点的结合能力或专一性方面。例如，配体是选来进行建立在其已知的良好结合能力基础上的相互作用，或者避免使用被认为是弱结合体的配体，或者在选来使用之前对弱结合配体进行化学修饰以提高其结合能力。不必回避弱结合配体因为它是本专利技术多价呈递物的组成部分。本专利技术基于，至少部分基于我们对受体-配体相互作用和以非常规综合方式发生的多价作用的观察，这种方式基于对多成分多价呈递物怎样与靶结合位点的集合相互作用的理解。我们的研究不同于较单独基础上观察这种相互作用(作为分离的受体-配体相互作用)的常规方式。这种观察生物系统中受体-配体相互作用和多价作用的非常规综合方式使我们认识到多价作用可以作为合理设计药物的基础，例如，最初的基础，甚至在治疗许多不同疾病或适应症方面有广泛应用。这种观察受体-配体相互作用的非常规普遍方式甚至让我们认识到基于单独结合能力的特殊配体的选取不必是设计多价药物中最重要的参数。本专利技术多价呈递物是通过在构成治疗疾病或适应症的多价呈递物的框架(如聚合物框架)上构建和排列许多相同或不同的基团A(如配体)形成的。其中疗效与单个配体结合的多型结合位点，及与多型配体结合的多型结合位点掩盖而获得的是通过在患者体内用粘着的多价呈递物将靶结合位点B集合或靶结合位点B阵列(例如，在细胞表面上成串的受体结合位点)，基团A在框架上构建和排列可以根据治疗效果进行。靶结合位点B集合发生掩盖是多价呈递物与靶结合位点B集合在相符合界面上发生作用的结果。靶结合位点B阵列发生掩盖是多价呈递物与靶结合位点B多个集合发生构象界面相互作用的结果。掩盖不是要限制到连续的障碍，我们将在下面的“专利技术详述”中详细讨论掩盖问题。为了进行说明，我们将详细讨论掩盖效果，因为它涉及具有聚合物框架的多价呈递物。如图2所示，具有聚合物框架1的多价呈递物P能够假定一个与界面3相符合的构型，例如，表面，由于其相互作用而包含一个靶集合位点5的集合。一个或多个粘着的相符的多价呈递物基本上掩盖了一个靶集合位点B阵列(由一个以上靶结合位点B集合组成)，该阵列提高或提供了多价呈递物的治疗效果。掩盖可以是物理掩盖，例如，用多价呈递物物理覆盖靶结合位点B，和/或是立体掩盖，例如，由多价呈递物的多个基团A掩盖多个靶结合位点B。掩盖不必是连续的或者紧密符合的障碍，但可以是不连续或松散符合的障碍，如图2所示，而且掩盖也不必完全覆盖靶结合位点。在一些实例中，掩盖层将是与含有靶结合位点B阵列的表面相符合的胶层。本专利技术甚至涉及治疗疾病或适应症的方法。在一个具体实例中该方法包括给患者施用一些基团A使得由于患者体内靶结合位点B集合或阵列被掩盖而对疾病或适应症产生治疗作用。对患者体内靶结合位点B集合的掩盖是通过单个多价呈递物与靶结合位点B集合在相符合界面上发生相互作用实现的。对患者体内靶结合位点B阵列的掩盖是通过许多多价呈递物与靶结合位点B集合在相符合界面上发生相互作用实现的。在其他具体实例中该方法还涉及符合某些标准的多价呈递物或有特别选择的部分，如基团A，框架或连接体，的多价呈递物的使用。本专利技术还涉及通过多价作用呈递治疗剂的药物组合物。该药物组合物含有多价呈递物。该多价呈递物可用下式表示(Y)-(X-A)n其中，Y是框架，X是直键或连接体，A是被呈递的功能团，而且各A可以相同或不同，及n是大于10的整数。选择这样的呈递物使得被呈递的基团A可与靶结合位点B集合发生相互作用。该组合物还可含有可药用载体，或者，该呈递物本身作为可药用载体。在一个具体实例中多价呈递物是这样形成的，即选择n并让-(X-A)部分粘着在Y上，使得多价呈递物与含有靶结合位点B集合的界面相符合，并且通过用于患者掩盖住这些靶结合位点B集合。在另一个具体实例中X是连接体，而且，它是独立的部分而不是Y或A的一部分。n大于10且是整数。选择这样的呈递物使得在用于患者时多价呈递物与靶结合位点B集合相本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于患者治疗疾病或适应症的多价呈递物的制备方法，包括：（ａ）构建和排列多个基团Ａ于框架上形成用以治疗疾病和适应症的多价呈递物，所述构建和排列是建立在由于所述基团Ａ与靶结合位点Ｂ集合的多价相互作用掩盖了患者内靶结合位点Ｂ集合而产生治疗 作用的基础上，其中所述掩盖可选择性地由多个多价呈递物与靶结合位点Ｂ集合的共形界面相互作用造成；（ｂ）多个基团Ａ在框架上构建和排列，所述方法可选择性地还包括一个或多个下述步骤：该构建和排列建立在多价呈递物在靶结合位点Ｂ阵列周围形成凝胶样屏 障的能力上，其中屏障是通过多价呈递物与靶结合位点Ｂ集合的共形界面相互作用而形成的；（ｃ）在框架上构建和排列多个基团Ａ，该构建和排列建立在多价呈递物与患者内界面上已知的或预期的空间排列的靶结合位点Ｂ集合的相互作用的能力上；（ｄ）基于对 单个基团Ａ与多个靶结合位点Ｂ之间的相互作用的分析选择一种结合能力弱的基团Ａ，条件是多个基团Ａ到达集合结合阈，其中结合是通过多价呈递物与靶结合位点Ｂ集合的共形界面相互作用形成的；（ｅ）在框架上构建和排列多个基团Ａ，该构建和排列建立在给多价 呈递物赋予柔性的基础上，使其与靶结合位点Ｂ集合相一致；（ｆ）选择一种框架，使其能够将所需的特性赋予多价呈递物，其中所述的所需特性任意选自多价呈递物的柔性和可溶性的提高。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治怀特塞兹，詹姆斯B塔兰勃姆，约翰格里芬，马塞马蒙，
申请(专利权)人：高级药品有限公司，哈渥得学院院长及同事们，
类型：发明
国别省市：US[美国]