一类吡唑啉酮类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一类吡唑啉酮类化合物，属于药物化学技术领域，所述吡唑啉酮类化合物的结构如式（Ⅰ）所示：

【技术实现步骤摘要】
一类吡唑啉酮类化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学
，尤其涉及一类吡唑啉酮类化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
依达拉奉(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)是一种临床常用的神经保护剂，主要用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍，以及延缓肌萎缩性侧索硬化症患者的病情进展。依达拉奉是一种强效自由基清除剂。从结构上看，依达拉奉分子有三种互变异构体，其中烯醇式结构可转化为阴离子形式。在生理酸碱度条件下，依达拉奉有50％是以阴离子形式存在，而阴离子形式具有很强的自由基清除能力，能将电子传递给自由基并将其转变成没有氧化活性的基团，从而降低或消除自由基对组织细胞的损害(马利萍,等.中国临床药理学与治疗学,2011,16:341-348)。氧化应激和神经炎症是各类脑和神经系统疾病的共同基础。氧化应激是指活性氧如超氧阴离子、过氧化氢、一氧化氮和羟基自由基等增加导致的细胞损伤。脑组织含丰富的不饱和脂肪酸，容易受到氧化应激损伤。脑梗塞和蛛网膜下腔出血是最常见的脑血管疾病，发生后会出现严重氧化和炎症损伤。依达拉奉能够捕获脑组织缺血或出血状态下产生的过量自由基，抑制脂质过氧化作用，减轻神经细胞、血管内皮细胞和脂质受到的氧化损伤。依达拉奉能抑制黄嘌呤和次黄嘌呤氧化酶的活性，减少自由基的产生，还能增强过氧化物歧化酶的活性，抑制自由基对蛋白质、核酸的不可逆破坏，减少脑梗塞后期神经细胞的死亡(赵晓英,等.麻醉安全与质控,2018,2:107-112)。脑组织耗氧量高，内在的抗氧化物质相对缺乏，对氧化应激非常敏感。神经元属于终末细胞难以更新，长寿命神经细胞容易积累氧化损伤。事实上，慢性氧化应激导致的神经损伤、胶质细胞活化被认为与肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病、阿尔兹海默病、亨廷顿病、多发性硬化症等神经退行性病变的发病机制和疾病进展密切相关(赵春阳,等.药学学报,2015,50,375-384)。依达拉奉能在一定程度延缓神经退行性病变的进程，具有改善患者神经行为表现的潜在作用(Shu-ShengJiaoetal.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,2015,112,5225-5230)。除了基于自由基清除的抗氧化活性，依达拉奉还具有较强的抗炎作用，能降低脑出血患者的炎症因子含量，降低脑梗塞患者的血清炎性因子水平，减轻炎性损伤，改善神经功能。依达拉奉能够抑制脑缺血组织周围脑血流量的减少，提高神经细胞存活率，减轻血管内皮细胞损伤，阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡(张岩,等.中华神经创伤外科电子杂志,2017,3:44-47)。由于依达拉奉在体内的半衰期短、代谢速度快，为了快速起效并在脑内达到较高的药物浓度，依达拉奉的上市剂型仅有注射剂。然而，依达拉奉的水溶性不佳(3mg/mL，20℃)，增加了制剂及质量控制的难度。在制备注射剂时需加入pH调节剂使溶液呈弱碱性以提高溶解性，但依达拉奉在偏碱性条件下的稳定性较差，需要添加抗氧化剂以减少依达拉奉的氧化，这不但增加了注射剂生产和储存过程中的质量控制难度，也增加了患者使用时发生不良反应的风险。依达拉奉注射剂使用时只能用生理盐水进行稀释以避免成分析出和降解。这给临床联合用药造成了不利限制。有报道称，依达拉奉在脑脊液中的浓度是血浆中浓度的50％～60％。然而由于体内存在脑脊液-脑屏障，脑脊液和脑组织中的药物浓度可能存在明显差异，脑脊液中的药物浓度事实上并不能简单等同于脑组织内的药物浓度。专利技术人通过试验发现，大鼠或小鼠静脉注射依达拉奉后，脑内药物浓度均仅有血浆中的5％左右。由此可见，依达拉奉透过血脑屏障进入脑组织的能力较差。作为神经保护药物，这无疑限制了依达拉奉在脑内抗氧化活性的发挥。
技术实现思路
为克服依达拉奉存在的上述不足，获得更好的神经保护药物，申请人提出了本专利技术。本专利技术的目的之一，在于提供一类吡唑啉酮类化合物及其药学上可接受的盐。所述吡唑啉酮类化合物，其具有通式Ⅰ的结构：其中：R1、R2独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基，R3、R4独立地选自氢、甲基、亚甲基。本专利技术所述的吡唑啉酮类化合物，包括其在适用条件下的酮式、烯醇式、胺式互变异构体，即类似于上述的依达拉奉的互变异构体。本专利技术所述的吡唑啉酮类化合物，进一步优选自以下化合物：本专利技术所述的“药学上可接受的盐”是指，通式Ⅰ化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐，或与甲磺酸、乙磺酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、丙二酸、醋酸、乳酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、水杨酸、对甲苯磺酸、扁桃酸、烟酸、抗坏血酸、谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸等有机酸形成的盐。本专利技术的目的之二，在于提供上述的吡唑啉酮类化合物的制备方法，采用技术技术方案为，可以通过如下步骤制备得到：具体步骤包括：(1).通式Ⅱ化合物的制备：通式II化合物可以由4-氯或溴取代的乙酰乙酸乙酯及其衍生物与仲胺发生亲核取代反应得到。反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、水，或所述溶剂组成的混合溶剂；缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、三乙胺；反应温度随试剂或溶剂等的变化而变化，通常在-10℃至150℃，优选20℃至70℃；反应时间不限，通常为0.5小时至12小时。(2).通式Ⅰ化合物的制备：通式Ⅱ化合物与苯肼反应得到通式Ⅰ化合物。反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷，或上述溶剂组成的混合溶剂；反应温度随试剂或溶剂等的变化而变化，通常在-10℃至150℃，优选10℃至100℃；反应时间不限，通常为1小时至24小时。本专利技术的目的之三，在于提供一种药物组合物，它包含安全有效量的一种或多种吡唑啉酮类化合物及其药学上可接受的盐。本专利技术所述的“组合物”是指，通过将一种以上物质或组份混和而成的产品。本专利技术的组合物包含1wt％(重量百分比)至95wt％、优选地为10wt％至80wt％的上述的吡唑啉酮类化合物及其药学上可接受的盐，以所述药物组合物的总重量计。本专利技术所述的“安全有效量”是指，本专利技术化合物的给药剂量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。本专利技术化合物的安全有效量可根据给药途径，患者的年龄、体重、疾病类型及其严重程度等变化。对于体重60kg的人而言，每日给药剂量通常为10mg至1000mg，优选地为25mg至500mg。可一次或分多次给药。作为优选的实施方案之一，该药物组合物可进一步加入一种或多种药学上可接受的载体制成药学上可接受的药物制剂。本专利技术所述的“药学上可接受的载体”是指，一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此是指，组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.吡唑啉酮类化合物，其特征在于：结构式如通式Ⅰ：/n

【技术特征摘要】
1.吡唑啉酮类化合物，其特征在于：结构式如通式Ⅰ：



其中：R1、R2独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基，R3、R4独立地选自氢、甲基、亚甲基。


2.根据权利要求1所述的吡唑啉酮类化合物，其特征在于：包括以下化合物：





3.权利要求1～2中任意一项所述的吡唑啉酮类化合物的制备方法，其特征在于，由下步骤制备得到：
(1)由4-氯或溴取代的乙酰乙酸乙酯及其衍生物与仲胺发生亲核取代反应得到通式化合物Ⅱ；
(2)通式化合物Ⅱ与苯肼反应得到通式化合物Ⅰ；





4.权利要求1～2中任意一项所述的吡唑啉酮类化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、醋酸盐、乳酸盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈雏，吴燕，李彬，杜蕾蕾，
申请(专利权)人：四川省中医药科学院，
类型：发明
国别省市：四川;51