生物芯片及检测生物样品的方法技术

一种生物芯片及其应用，该生物芯片上含有多个悬臂梁单元，悬臂梁上设置有能感应悬臂梁之形变的感应器件，该感应器件输出反映悬臂梁形变大小的信号。本发明专利技术还提供一种对生物样品进行检测的方法，在该方法中，使待测生物样品与固定在悬臂梁表面的生物分子或生物颗粒发生生化反应，反应及清洗后，读取能感应悬臂梁形变的器件输出之信号，以鉴定出生物样品中所含有组分及数量。本发明专利技术可对生物样品进行高效率检测，成本低，检测结果可靠。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种生物芯片及其应用，具体是关于制作带有悬臂梁的生物机—电芯片，在芯片上利用悬臂梁技术进行生化反应的结果检测；更明确的说，是关于在生物芯片中利用悬臂梁技术，对生物化学中亲和结合反应的结果进行快速的检测。生物芯片这个名词出现已经有十几年了，但是在早期，生物芯片多指用于研究生物计算机而开发的技术，作为目前研究很热门的生物芯片技术，其研究最早始于80年代中期的欧洲，但其迅猛发展是在1991年美国硅谷的Affymax公司宣布开始生物芯片的研制以后。随着1991年Affymax公司的研究人员报道了利用光刻技术与光化学合成技术相结合制作出的检测多肽和寡聚核苷酸的微阵列(Microarray)芯片研究成果以及1992年从Affymax派生出来的世界上第一家专门生产生物芯片的公司Affymetrix宣告成立，近几年来有上百家的生物芯片公司成立，不但有很多现成的技术被应用于生物芯片领域，同时也开发出很多新的技术。但是，不管是哪种生物芯片，都离不开检测这一步骤。由于一般情况下在生物芯片上进行的生化反应所需的样品都比较少，所以，对检测设备的灵敏度相对要求就高。针对于不同的生物芯片以及分析对象的不同，各个公司和研究机构开发出了多种检测技术，如荧光检测、飞行时间质谱仪、光波导、二极管阵列检测、直接电量变化检测等。例如，美国Sequenom公司采用光敏联接技术，将探针通过光敏基团联接在芯片上。当杂交结束后，利用激光切割释放寡聚核苷酸并用飞行时间质谱仪进行检测。由于光学检测方法在生物、化学等领域被广泛采用，所以目前大多数的生物芯片系统都采用光学的方法来检测，特别是目前应用的最广泛的微阵列芯片基本上都是采用荧光来检测。光学检测有它的优点如检测灵敏度高，重复性好等，但是一般而言，光学系统都比较复杂，需要有相应的光源、驱动及一系列镜头与检测设备，且对环境要求比较苛刻。随着生物芯片技术的发展，生物芯片技术的用途也日渐广泛，研究人员也开始研发便携式的生物芯片系统，同时也希望生物芯片的检测系统能尽量简单。本专利技术的目的在于提供一种能方便快速地检测反应结果的生物芯片，由该种生物芯片组成的生物芯片系统可以对多种生物样品进行检测并具有高效、廉价、检测结果可靠等特点。本专利技术的又一目的在于提供一种方便快速地对生物样品进行检测的方法，该检测方法效率高，检测结果可靠。为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下本专利技术提出了一种生物机—电芯片，该生物芯片上含有多个悬臂梁单元，悬臂梁上设置有能感应悬臂梁之形变的感应器件，该感应器件输出反映悬臂梁形变大小的信号。当在每个悬臂梁上进行生化反应时，反应的结果表现为悬臂梁的形变大小，该形变大小通过感应悬臂梁形变的器件转化为可测量的信号输出，通过检测这些信号可以得知在悬臂梁上发生生化反应的结果。由于悬臂梁结构在微机电系统中已有应用，如制作微型加速度传感器、原子力显微镜的探针等等，所以对悬臂梁微量形变的检测技术是比较成熟的，该领域内的技术人员可以容易地设计并采用合适的检测仪器来测量悬臂梁微量形变。在实施中，悬臂梁单元的尺寸可以从1平方微米至1平方厘米。在本专利技术之生物芯片的悬臂梁表面上可设置有用于固定生物分子或生物颗粒的功能层。在这里所述的生物分子或生物颗粒可以是、但不仅仅限于分子(如cDNA、寡核苷酸、抗体、抗原、酶、肽、糖等等)、分子复合物(如核酸—蛋白质复合物、糖—蛋白质复合物、核酸—酯复合物等等)、病毒(如噬菌体、真核病毒等)、以及细胞、组织等等。感应悬臂梁形变的器件可采用多种不同的器件，而根据该设置在悬臂梁上之感应器件的工作原理不同，所输出的信号类型也不同。如果器件可以感应悬臂梁形变后电阻值的改变，则可以输出电信号反映悬臂梁形变的大小；如果器件通过光学的方法反映悬臂梁的微小形变，则输出的信号可以是光信号。而对于这种由感应器件直接输出的信号的检测，检测结果可靠，检测速度快，检测手段也比较简单，不仅简化了生物芯片在反应后的信号检测部件，降低了其成本，而且大大简化了整个生物芯片系统，提高了检测的效率，并适于系统的缩微化。本专利技术中所述的感应器件可设置在悬臂梁的根部。例如，在悬臂梁的根部加工有能感应悬臂梁形变的器件，如压阻片等。当悬臂梁发生形变时，压阻片的电阻值发生变化，产生相应的电信号以供检测。在本专利技术优选的实施例中，在所述的悬臂梁的根部可设置有用于误差补偿的器件，例如将器件集成在悬臂梁的根部；在本专利技术之生物芯片上可集成有用于温度补偿的器件。在本专利技术的优选实施例中，所述的感应器件和用于误差补偿的器件均可采用压阻片，压阻片与一恒流源相连。本专利技术又提出了一种利用上述之生物芯片对生物样品进行检测的方法，该检测方法包括以下步骤(1)将不同种的生物分子或生物颗粒固定在该生物芯片上不同的悬臂梁表面上；(2)取待检测生物样品，使之与生物芯片上悬臂梁表面的生物分子或生物颗粒发生生化反应；(3)反应结束后，对生物芯片做严格度可以控制的清洗；(4)读取能感应悬臂梁形变的器件输出之信号，以确定生化反应的发生与否及其程度，从而鉴定出待测生物样品中所含有的组成成分及其数量。本专利技术的这种检测方法通过读取能感应悬臂梁形变的器件输出之信号以确定检测结果，其检测结果可靠性高，检测速度快，检测手段也比较简单，提高了检测的效率，并大大简化了整个生物芯片系统及降低其成本。以下结合附图对本专利技术优选实施例的详细描述，以进一步说明本专利技术的上述目的和优点。附图说明图1为本专利技术所述的生物机—电芯片之实施例的结构示意图；图2为本专利技术所述的生物机—电芯片上单个悬臂梁之实施例的微观结构示意图；图3为本专利技术所述的生物机—电芯片之实施例工作原理示意图；图4为本专利技术之实施例中用于测量悬臂梁之形变的电路图。图1为本专利技术所述的生物机—电芯片的结构示意图。这里展示的是通过微加工得到的一个硅基生物机—电芯片的微观结构示意图。图1(A)是硅基生物机—电芯片上单个悬臂梁单元的微观结构俯视图。图中1是悬臂梁，2是加工在悬臂梁根部的压阻片，用于检测悬臂梁的形变。图1(B)是硅基生物机—电芯片上相临两个测试单元的微观结构示意图，显示了悬臂梁上形变检测器的连线方式，3为焊盘，用于芯片与外部电路之间的连接。图1(C)是封装好的硅基生物机—电芯片的结构示意图。在这个特选实施例中，硅基生物机—电芯片上的悬臂梁厚度为20μm，前端平台的大小为140μm×140μm，在硅基生物机—电芯片悬臂梁上修饰功能层，该功能层是用于探针分子的固定化。在本专利技术的实施例中，在本专利技术之生物芯片上固定生物分子或生物颗粒之前，可根据需固定之生物分子或生物颗粒的类别，在悬臂梁表面设置用于固定该生物分子或生物颗粒之相应的功能层。功能层有多种，例如，功能层可以是如下薄层(但不限于此)单分子层、膜层、胶层、多孔或无孔的材料层。功能层也可以是生长在硅基生物机—电芯片悬臂梁上的一层附属层(通过微加工方法得到)。另外，功能层也可以通过直接对硅基生物机—电芯片悬臂梁表面分子进行化学修饰而形成。理想状态下，除了探针分子外，功能层不与其它分子发生非特异性结合，并且与探针分子的特异结合是高效的。具体地说，功能层可以为亲水单分子层或疏水单分子层、亲水或疏水薄膜、亲水或疏水凝胶层、聚合物层、多孔或无孔材料和/或者这些材料的组合。还可以在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物芯片，其特征在于该生物芯片上含有多个悬臂梁单元，悬臂梁上设置有能感应悬臂梁之形变的感应器件，该感应器件输出反映悬臂梁形变大小的信号。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：许俊泉，赖亚明，朱小山，刘理天，
申请(专利权)人：清华大学，博奥生物有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]