用于治疗眼病的预测性生物标记物制造技术

本发明专利技术涉及一种基于蛋白质组学变化来预测对眼病治疗的响应的方法。本发明专利技术还涉及用于该方法的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼病的预测性生物标记物
本专利技术涉及蛋白质组学领域。更具体地，本专利技术涉及基于蛋白质组学变化来预测对眼病治疗的响应的装置和方法。
技术介绍
泪膜和底下眼睛表面是眼睛的第一防线，并且眼泪在我们眼睛中具有数个目的；它们从眼睛上皮递送和取走营养物和代谢产物，它们润滑和保护上皮表面并且参与精细控制机制。泪液含有许多不同类型的分子，并且由于眼泪反映了底下眼睛表面的健康并且采集方法是非侵入性的，所以已经持续努力地用蛋白质组学分析眼泪以便鉴定对于各种疾病的潜在生物标记物。近年来，蛋白质组学已经用于各种眼病的研究中，包括干眼、糖尿病视网膜病和年龄相关的黄斑变性(AMD)。蛋白质组学研究中常见的是合并样品以便获得对临床问题的更全面的回答，并且这种方式假设所有患者经历某些类似的蛋白质组学变化。这样，经常没有鉴定患者之间的个体差异。然而，药物试验已经证明患者对于相同治疗反应方式不同，并且潜在原因是复杂的并且仍然大多未知(Ginsbury&McCarthy，2001；Schork，2015)。随着蛋白质组学领域的最新革新，主要是无标签质谱(MS)法，现在可以在大的临床研究中作为个体治疗每个患者，以便探索不同结果模式的潜在原因。最近，眼泪蛋白质组学已经显示了其在鉴定关于与青光眼药物治疗相关的炎症响应的生物标记物中的潜力(Funke等，2016；Wong等，2011)。典型的药物治疗是目前最普遍的降低眼内压(IOP)的青光眼管理方法，并且因为病症是不可治愈的，所以患者经常需要数年或数十年使用滴眼液。先前的临床研究已经显示，长期使用局部青光眼药物治疗可诱发眼睛表面疾病的症状和体征，其在一定程度上和与干眼病相关的那些重叠。副作用不仅可以由滴眼液的活性化合物导致，而且可以由它们的防腐剂导致，所述防腐剂诸如苯扎氯铵(BAK)，苯扎氯铵在局部青光眼药物中以及在其他局部眼药中最著名的和最常用的防腐剂。临床证据提示，在使用防腐的局部治疗同时遭受副反应的患者受益于转换至不含防腐剂的滴眼剂：他们的副反应消失了，而不削弱IOP的控制。本专利技术基于青光眼药物治疗转换对于眼泪蛋白质组学的影响的研究，其采用更个人化的方法。药物试验已经证明，患者对于相同治疗反应方式不同，并且潜在原因是复杂的并且大多未知。因此，存在确定的对于这样的装置和方法的需要，所述装置和方法用于预测对于眼病治疗的个体化响应。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供预测受试者对于眼病药物的响应的装置和方法，以及方法的不同应用。该目的是通过独立权利要求中所述的技术方案实现。本专利技术的优选实施方案在从属权利要求中公开。更具体地，本专利技术提供了一种在需要眼病治疗的受试者中预测对眼病治疗的响应的方法，其中所述方法包括评估从所述受试者获得的样品中一种或多种生物标记物的水平，所述生物标记物包括PROL1，所述方法包括比较所述生物标记物的评估水平和对照，并且基于所述比较预测所述受试者对所述治疗的响应。在该方法中，降低的PROL1水平表示所述受试者可能受益于所述治疗。在一些实施方案中，该方法包括评估获自所述受试者的样品的一种或多种另外的生物标记物的水平，所述另外的生物标记物选自由以下组成的组：TF、CST4、HSPA8、CST1、YWHAZ、RNH1、UCHL3、CST2、MYL6、S100A6、B2M、GSR、S100A8、HSPA5、YWHAE、CNDP2、CSTA、CSTB、CST5和CST3。优选的另外的生物标记物是TF和/或MYL6，以及CTS1或者没有CTS1。本专利技术还提供了本专利技术方法的不同应用。该应用包括为患有眼病的受试者选择治疗方案，监视患有眼病的受试者对治疗的响应，基于对治疗的预测的响应将受试者分层(stratifying)，和将受试者分层用于临床试验。还提供了生物标记物组合在确定受试者对于眼病治疗的响应中的用途，所述生物标记物组合包括至少PROL1，以及TF或MYL6之一，或TF和MYL6两者。在一些实施方案中，生物标记物组合另外包括一种或多种选自下组的生物标记物：CST4、HSPA8、CST1、YWHAZ、RNH1、UCHL3、CST2、S100A6、B2M、GSR、S100A8、HSPA5、YWHAE、CNDP2、CSTA、CSTB、CST5和CST3。本专利技术还提供用于本专利技术方法中的试剂盒，其中所述试剂盒包括用于特别评估至少PROL1以及TF或MYL6之一或TF和MYL6两者的水平的试剂。在一些实施方案中，试剂盒还包括一种或多种试剂，其用于特别评估生物样品、优选眼泪样品中一种或多种另外的选自下组的生物标记物的水平：CST4、HSPA8、CST1、YWHAZ、RNH1、UCHL3、CST2、S100A6、B2M、GSR、S100A8、HSPA5、YWHAE、CNDP2、CSTA、CSTB、CST5和CST3。适当的试剂在本领域容易获得，并且包括例如这些特异性针对生物标记物的抗体。本专利技术的另外的方面、特定实施方案、目的、细节和优势在以下附图、详述和实施例中阐明。附图说明以下本专利技术将通过优选实施方案参考附图更详细地描述，其中图1图解了研究提纲概要。在筛查/基线随访(V1)期间，将患者在单位剂量分配器中的防腐的拉坦前列素(latanoprost)(L)转换为不含防腐剂的他氟前列素(tafluprost)(T)。在随访V1-V5进行临床测量以及眼泪样品采集。在研究后随访(V6)时，记录最后的临床测量值，但是不再采集眼泪样品。图2进一步扩展了来自患者分层的分析要点和结果的解释。顶行解释了数据处理、蛋白聚类和患者分层的要点。热图显现了在基线和药物转换后12个月之间蛋白表达的改变。与眼睛炎症相关的两个蛋白簇以灰色行表示，并且与泪腺分泌关联的蛋白以白色行表示。由于基线表达丢失，排除了两名患者。图3显示了在患者组之间它们的基线log2表达(x-轴)不同的蛋白(y-轴)。所有缺失解释的蛋白(＊、或#)在患者组1和2之间以及在患者组1和3之间具有统计学差异。图3A显示了数种促炎蛋白的蛋白表达在基线处对于组1患者是最高的，在组2中是中等的，和在组3中是最低的。图3B显示了各种半胱氨酸蛋白酶抑制剂(即，富含脯氨酸蛋白1(PROL1)和β-2-微球蛋白(B2M)(其被认为是有益的))的蛋白表达水平对于组1患者是最低的，在组2中是中等的，和在组3中是最高的。图3C显示了相对于经历了斜视手术的老年患者的参考组具有差异表达的蛋白(包括了所有来自3A和3B的蛋白)，所述老年患者的参考组不患有青光眼或与局部青光眼药物相关的DED-样症状。图4显示了席尔梅尔氏试验(Schirmer’stest)和荧光泪膜破裂时间(fluoresceintearbreak-uptime，FTBUT)与在我们的研究中鉴定的统计学显著的蛋白相关。黑点表示潜在的异常值。图4A显示：当席尔梅尔氏试验结果低时，在基线处的TF、S100A6和YWHAZ蛋白表达高。对于PROL1、CST4和B2M的情形相反。图4B显示：当FTBUT低时，在基线处的TF、HS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在需要眼病治疗的受试者中预测对眼病治疗的响应的方法，所述方法包括：/n评估获自所述受试者的样品中包括PROL1在内的一种或多种的生物标记物的水平，/n将评估的所述生物标记物的水平与对照比较，和/n基于所述比较预测所述受试者对所述治疗的响应，其中降低的PROL1水平指示所述受试者将受益于所述治疗。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171222 FI 201761671.一种在需要眼病治疗的受试者中预测对眼病治疗的响应的方法，所述方法包括：
评估获自所述受试者的样品中包括PROL1在内的一种或多种的生物标记物的水平，
将评估的所述生物标记物的水平与对照比较，和
基于所述比较预测所述受试者对所述治疗的响应，其中降低的PROL1水平指示所述受试者将受益于所述治疗。


2.根据权利要求1所述的方法，其中评估所述样品中一种或多种选自下组的另外的生物标记物的水平：TF、CST4、HSPA8、CST1、YWHAZ、RNH1、UCHL3、CST2、MYL6、S100A6、B2M、GSR、S100A8、HSPA5、YWHAE、CNDP2、CSTA、CSTB、CST5和CST3，
其中与对照相比，提高水平的选自TF、HSPA8、YWHAZ、RNH1、UCHL3、MYL6、S100A6、GSR、S100A8、HSPA5、YWHAE和CNDP2的生物标记物和/或降低水平的选自CST1、CST4、CST2、B2M、CST5和CST3的生物标记物和/或正常水平的CSTA、CSTB之一或两者指示所述受试者将受益于所述治疗。


3.根据权利要求2所述的方法，其中所述另外的生物标记物是TF，其提高的水平表示所述受试者将受益于所述治疗。


4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述另外的生物标记物是MYL6，其提高的水平指示所述受试者将受益于所述治疗。


5.根据权利要求2所述的方法，其中所述另外的生物标记物是CST1，其降低的水平指示所述受试者将受益于所述治疗。


6.根据权利要求1-5中...

【专利技术属性】
技术研发人员：U·艾珀拉，R·博尔曼，A·于尔海，S·拉德克尔皮，J·纳汀恩，H·尤斯塔洛，
申请(专利权)人：坦佩雷大学注册基金会，
类型：发明
国别省市：芬兰;FI