测定含水溶液的表面张力的方法技术

本发明专利技术涉及确定两性物质如药物的表面活性性能的方法，该方法包括其中在其空气－水界面处在所述物质的多个不同浓度下测量该物质的含水溶液的表面张力的步骤，确定了表面张力和物质的浓度的关系，并使用如此确定的关系预测该物质的表面活性性能，根据该方法，以提供０．３Ｍ浓度至高达所述物质在所述溶液中的饱和浓度的量，向含水溶液中加入增加含水溶液表面张力的水溶性物质。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术一般而言是涉及测量含水溶液在其空气-水界面处的表面张力的方法。具体而言，本专利技术的目的是提供用于确定物质如药物的表面活性性能的方法，该方法包括其中在所述物质的多个不同浓度下测量该物质的含水溶液的表面张力的步骤，并且通过确定表面张力和物质浓度的关系而确定了所述物质对含水溶液表面张力的影响。
技术介绍
物质如药物的两亲性和去污性与它们在胃肠道中的吸收性、它们在组织中的分布性、特别是它们的血-脑屏障(BBB)渗透性、肝代谢性和排尿作用，即所谓的ADME性能相关。一种评价分子疏水性的方法是确定物质在辛醇/水中的分配系数(log P)。两亲性和去污性的常规的确定方法是测定物质对水的表面张力的影响。表面张力能够通过各种方式测定，例如使用Wilhelmy板或du Nouy环的方法来测定。与大多数将要用于药物目的的物质并因此要测试它们的ADME性能有关的问题是它们在水中的溶解性差。出于这个原因，药物工业中常规使用所谓的药物的碱溶液(base solution)，该溶液是药物在二甲基亚砜(DMSO)中的溶液，该溶液中药物为10mM。但是，DMSO在表面张力测量中不适用，因为它的表面张力低，并且它降低了水和含水溶液的表面张力。上述的药物在DMSO中的10mM溶液以非稀释形式使用，因为从中能够评估ADME性能的该物质产生的表面张力的改变需要浓度在微毫摩尔(micro-millimolar)范围内变化。带入体系中的DMSO显著地降低了所得到的信号，降低了测量的敏感性。药物代谢动力学数据少是目前化合物在临床试验中失败的主要原因。因此，药物代谢动力学非常需要一种容易的、高效的(high-throughput)、强力(robust)的筛选方法。近来，已有建议基于药物的表面活性采用评价BBB-渗透性的方法(Seelig，R.et al.A method to determine the ability of drugs todiffuse through the blood-brain barrier，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9168-72(1994)；Fischer H.et al.，Blood-brain barrier permeateonmolecularparameters governing passive diffuseion，J.Membrane Biol.165201-211(1998))。但是，尽管该方法的预测值非常好，但是这些作者所描述的这些方法很慢，测量一次最长要进行4小时。并且，由于要使用很大的玻璃管容积(cuvette volume)，所以化合物的消耗很高。本专利技术减少了与已知的方法有关的缺点，提供了测定表面张力的灵敏的方法。所述方法能够筛选化合物，很好地预测例如通过被动扩散进入中枢神经系统的化合物的BBB-渗透性。所得到的数据还揭示了与药物的尿排泄作用具有很好的相关性，因此指出了ADME中一些药代动力学决定簇(determinant)的一般的生物物理性质。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是一种确定两亲物质如药物的表面活性性能方法，该方法包括测量所述物质的含水溶液在多个不同浓度下的空气-水界面处的表面张力的步骤并确定了表面张力和物质浓度的关系，以及使用如此确定的关系预测该物质的表面活性性能，根据该方法，向含水溶液中加入增加含水溶液的表面张力的水溶性物质，加入量为提供0.3M浓度至高达所述水溶性物质在所述溶液中的饱和浓度的量。优选上述物质，即要确定表面活性性能的物质，是生物活性物质。附图说明在附图中图1显示的是药物氟哌啶醇(haloperidol)在缓冲的(50mM Tris-HCl，pH8)含水溶液，其中含有或者4M氯化钠和1％DMSO(▲)或10％DMSO(·)，或者114mM氯化钠和10％DMSO(■)，的表面压力π对浓度的对数(lnC)的函数的图。图2是与图1类似的图，但是其中显示的是药物丙咪嗪(imipramine)的表面压力对lnC的函数图，其中溶液对应于图1。图3是与图1类似的图，但是其中显示的是药物乙胺碘呋酮(amiodarone)的表面压力对lnC的函数图，其中溶液对应于图1。专利技术详述根据本专利技术，现已发现了通过以足够的量向含水溶液(aqueous solution)中添加水溶性物质，其就这样增加了含水溶液的表面张力，而有可能显著地改善所使用的体系和方法的灵敏性。增加含水溶液的表面张力的化合物能够被称为“水结构构造剂(water structure makers)”或者被称为抗无序(anti-chaotropic)物质，参见例如Joumal of Molecular Structure，237(1990)411-419，J.Phys.Chem.8，1998，102，7058-7066。用于增加表面张力的典型的物质是盐如碱金属盐或碱土金属盐，如卤化物盐或碳酸盐。合适的盐是氯化物，如氯化钠或氯化钾。合适的有机盐例如是羧酸盐如谷氨酸盐，例如谷氨酸钠、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐。除上述盐外，还包括其他对含水溶液具有增加表面张力作用的水溶性物质；本领域普通技术人员能够容易地确定这样的物质。作为这样的物质的实例，可提及的有胆碱和甜菜碱、糖和多元醇，例如甘露醇、肌醇(inositol)、山梨醇和木糖醇，以及氨基酸如赖氨酸，或者它们的盐。优选这些物质应该不是有效的氢键供体或接受体。要加入到含水溶液中的水溶性物质的量能够在相当宽的范围内变化，现已发现大约0.3M至高达水溶性和表面张力增加物质的饱和浓度范围是合适的。特别优选的范围是2-6M，特别是当物质是盐如氯化钠时。根据本专利技术的实施方案，测量表面张力的含水溶液能够是两亲物质的含水溶液，通常为但不限于药物，特别是要扩散穿过血脑屏障的药物，如用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病的药物。根据本专利技术优选的实施方案，两亲物质被加入到溶解在具有充分水溶性的溶剂中的含水溶液中，所述溶剂如DMSO或低级醇如甲醇、二甲基甲酰胺、甲苯、异丙醇。水溶性溶剂在含水溶液中的浓度不是很关键的因素，通常的范围为0.1-20％溶液的体积。随着该量低至1％体积时，能够得到好的结果。较低的量从本质上讲是优选的，因为这样溶剂对测量的干扰也低。当例如溶解在水溶性溶剂的两亲物质被加入到含水溶液中时，该物质在空气/水界面处分配，引起表面张力降低(表面压力增加)。通过在含水溶液中还使用本身引起表面张力增加的物质，有可能在测量两亲物质的表面活性时在较低的两亲物质的浓度和使用更少的水溶性溶剂而使得测量更灵敏，即得到更显著和更大的表面张力或表面压力值的变化。表面压力的变化作为浓度的函数在物质的低浓度处测得，该浓度通常为0.1nM-10M，优选0.1nM-10mM的级别。表面压力与表面张力成反比，该表面压力能够例如通过测量施加到空气/水界面处传感器上的力而测得。这样的传感器能够是薄铂板的形式，如Wilhelmy板，放置在空气/水界面处。表面压力的改变是粘附到板上的液体量变化的证据。当液体的表面压力增加时，粘附到板上的量线性降低，反之亦然。传感器的表面受表面压力的影响而变湿，这证明了传感器重量增加或或施加到传感器上的负载增加。通过表面压力施加到传感器上的力使得传感器垂直方向本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种确定两亲物质如药物的表面活性性能的方法，该方法包括其中在所述物质的含水溶液的空气－水界面处测量所述物质在多个浓度下的表面张力的步骤，确定该物质的表面张力和浓度的关系，并且使用如此确定的关系来预测该物质的表面活性性能，其特征在于：在该含水溶液中，加入增加含水溶液表面张力的水溶性物质，加入量为在所述溶液中提供０．３Ｍ至最高为所述水溶性物质饱和浓度的量。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：帕沃金纳南，蒂姆索德伦德，
申请(专利权)人：基布罗恩公司，
类型：发明
国别省市：FI[芬兰]