以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其应用，涉及芳香联苯烯类化合物。所述芳香联苯烯类化合物为通式(I)的化合物或其药物衍生物、前药和立体异构体。本发明专利技术化合物对多种肿瘤细胞系均具有靶向抗肿瘤活性。

【技术实现步骤摘要】
以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其应用
本专利技术属于新药研究领域，具体涉及一类以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其应用。
技术介绍
二十世纪以来，人类的生活环境不断恶化，生活环境污染日趋加剧，人们与致癌因素的接触越来越紧密，恶性肿瘤的发病率也逐年递增，恶性肿瘤已经超过心脑血管疾病成为人类健康的最大敌人。根据世界卫生组织的实况报道，肿瘤即癌症是世界的第二大死因，2012年有1400万人被诊断为癌症。据估计，到2023年，全球每年新增患癌病例将增至2200万，到2035年将增至2400万，即未来20年，癌症病例将增加五成。报告数据显示，我国癌症新增病例和死亡病例位居全球之冠。活性氧自由基(ROS)广泛存在于机体的代谢反应中，但其浓度在不同分化的肿瘤细胞中存在着显著差异。氧化应激是机体氧化系统和抗氧化系统平衡失调引起的，通常肿瘤细胞中ROS水平是增加的。研究表明很多诱导细胞凋亡的试剂为氧化剂或细胞活化刺激剂，而很多细胞凋亡的抑制剂为抗氧化剂或者是可以增强细胞抗氧化能力的试剂，因此有研究提出ROS是细胞凋亡的介质或信号。还原型谷胱甘肽(GSH)作为一种细胞内重要的调节代谢物质，能影响细胞的代谢过程，可通过巯基与体内的自由基结合，使之转化为容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄，同时还可对抗自由基对重要脏器的损害。GSH是非酶性抗氧化剂，通过巯基氧化-还原态的转换，作为可逆的供氧体，主要在细胞内的水相提供氧化保护。Armstrong等发现GSH含量的降低是一种潜在的凋亡早期激活信号，随后产生的氧自由基促进细胞凋亡。经研究，一类以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物在肿瘤治疗方面具有很好的药效，尤其是化合物2-氮杂联苯烯，并且至今为止，没有任何关于化合物2-氮杂联苯烯在肿瘤治疗方面的药效研究。
技术实现思路
本专利技术的第一方面，提供了一种芳香联苯烯类化合物，或其药学上可接受的水合物、溶剂化物，及药学上可接受的盐或前药的用途，其用于制备治疗肿瘤的药物组合物；且所述芳香联苯烯类化合物具有如下式I所示的结构：其中，X、Y、Z选自-CH-，-N-；R1为位于六元环上的一个或多个(优选为1、2、3、4个)选自下组的基团：-H、卤素、-NO2、-CN、-ORa、-CORa、-COORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、未取代或者取代的C1-C3烷基、未取代或者取代的芳基、以及未取代或者取代的杂环基团(当所述的X、Y或Z为CH时，R1可以位于所述的X、Y或Z上)；R2为位于六元环上的一个或多个(优选为1、2、3个)选自下组的基团：氢、甲基、卤素；R3选自H或CHO；各个Ra、Rb独立地选自氢，未取代或者取代的C1-C6烷基，未取代或取代的C2-C6烯基，未取代或取代的C6-C10芳基，以及未取代或者取代的3-12元杂环基团；除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、氧代、-CN、羟基、氨基、羧基、酰胺、磺酰胺、砜基、未取代或被一个或多个取代基取代的选自下组的基团：C6-C10芳基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝O。在另一优选例中，X、Y、Z均为-CH-，或X为-N-，Y、Z均为-CH-。在另一优选例中，R1为位于六元环上的一个或多个选自下组的基团：-H、卤素、-NO2、-CN、-ORa、-CORa、-COORa、-NRaRb、未取代或者取代的C1-C3烷基。在另一优选例中，R2为位于六元环上的一个或多个选自下组的基团：氢、甲基、卤素；在另一优选例中，R3为H。在另一优选例中，所述的化合物选自下组：在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗增殖性疾病。在另一优选例中，所述的增殖性疾病选自下组：肝癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌、甲状腺癌、宫颈癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、鼻咽癌、CNS癌症、恶性胶质瘤或骨髓增生病、白血病或淋巴癌。在另一优选例中，R3为CHO，且所述方法包括步骤：(1)在惰性溶剂中，用式R-I化合物与R-II反应，得到β-联苯烯醛；和(2)用β-联苯烯醛制备式I化合物。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1为不同细胞系给药后DCFH-DA染色荧光显微镜成像图；图2为不同细胞系给药后活性氧自由基与2-氮杂联苯烯剂量依赖关系图；图3为不同细胞系给药后Mito-TrackerRedCMXRos染色荧光显微镜成像图；图4为不同细胞系给药后线粒体膜电位与2-氮杂联苯烯剂量依赖关系图；图5为不同细胞系给药后谷胱甘肽代谢途径含量变化示意图。图6为芳香联苯烯抗肿瘤作用机制示意图。图7为2-氮杂联苯烯双自由基电子顺磁共振示意图。图8为不同细胞系给药后Hoechst染色液染色荧光显微镜成像图。具体实施方式本专利技术的目的在于提供一类以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其应用。以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物本专利技术提供了一种以芳香联苯烯为骨架的新型抗肿瘤先导化合物，或其水合物、溶剂化物及药学上可接受的盐或前药。所述的化合物为通式(I)的化合物或其药物衍生物、前药和立体异构体：其中X、Y、Z选自-CH-，-N-；R1为位于六元环上的一个或多个(优选为1、2、3、4个)选自下组的基团：-H、卤素、-NO2、-CN、-ORa、-CORa、-COORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、未取代或者取代的C1-C3烷基、未取代或者取代的芳基、以及未取代或者取代的杂环基团(当所述的X、Y或Z为CH时，R1可以位于所述的X、Y或Z上)；R2为位于六元环上的一个或多个(优选为1、2、3个)选自下组：氢、甲基、卤素；其中，R3选自H或CHO；其中，每个Ra、Rb独立地选自氢，未取代或者取代的C1-C6烷基，未取代或取代的C2-C6烯基，未取代或取代的C6-C10芳基，以及未取代或者取代的3-12元杂环基团；除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种芳香联苯烯类化合物，或其药学上可接受的水合物、溶剂化物，及药学上可接受的盐或前药的用途，其特征在于，用于制备治疗肿瘤的药物组合物；且所述芳香联苯烯类化合物具有如下式I所示的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种芳香联苯烯类化合物，或其药学上可接受的水合物、溶剂化物，及药学上可接受的盐或前药的用途，其特征在于，用于制备治疗肿瘤的药物组合物；且所述芳香联苯烯类化合物具有如下式I所示的结构：



其中，
X、Y、Z选自-CH-，-N-；
R1为位于六元环上的一个或多个(优选为1、2、3、4个)选自下组的基团：-H、卤素、-NO2、-CN、-ORa、-CORa、-COORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、未取代或者取代的C1-C3烷基、未取代或者取代的芳基、以及未取代或者取代的杂环基团；
R2为位于六元环上的一个或多个(优选为1、2、3个)选自下组的基团：氢、甲基、卤素；
R3选自H或CHO；
各个Ra、Rb独立地选自氢，未取代或者取代的C1-C6烷基，未取代或取代的C2-C6烯基，未取代或取代的C6-C10芳基，以及未取代或者取代的3-12元杂环基团；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、氧代、-CN、羟基、氨基、羧基、酰胺、磺酰胺、砜基、未取代或被一个或多个取代基取代的选自下组的基团：C6-C10芳基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝O。


2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的水合物、溶剂化物，及药学上可接受的盐或前药的用途，其特征在于，X、Y、Z均为-CH-，或X为-N-，Y、Z均为-CH-。


3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的水合物、溶剂化...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭寅龙，李瑜玲，张立，张菁，张芳，周博文，程颉，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31