多聚体抗DR5结合分子与化学治疗剂联合用于治疗癌症的用途制造技术

本公开提供了用于治疗癌症的治疗方法，所述治疗方法包括使用多聚体抗DR5抗体和化学治疗剂的联合疗法，所述化学治疗剂例如I型拓扑异构酶抑制剂、核苷类似物或促凋亡剂，例如BCL‑2抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多聚体抗DR5结合分子与化学治疗剂联合用于治疗癌症的用途相关申请的交叉引用本申请要求2018年2月26日提交的美国临时专利申请序号62/635,033和2018年11月15日提交的美国临时专利申请序号62/767,900的权益，所述申请各自以引用的方式整体并入本文。对电子提交的序列表的引用随申请一起提交的ASCII文本文件(名称“09789-011WO1-Sequence-Listing；大小：151552字节；以及创建日期：2019年2月11日”)中电子提交的序列表的内容以引用的方式整体并入本文。
技术介绍
可多聚的抗体和抗体样分子，诸如IgA和IgM抗体，已成为例如免疫肿瘤学和传染病的领域中有前途的候选药物，从而允许改善的特异性、改善的亲合力和结合能力多个结合靶的能力。参见，例如，PCT公布号WO2015/153912、WO2016/118641、WO2016/141303、WO2016/154593、WO2016/168758、WO2017/059387、WO2017059380、WO2018/017888、WO2018/017763、WO2018/017889和WO2018/017761，其内容以引用的方式整体并入本文。多聚体IgA或IgM抗体提供了应用于特定生物体系的有用工具，在所述体系中，多个组分必须同时结合以传输生物信号。例如，真核细胞表面上的许多受体蛋白需要同时激活多个单体或亚基，以实现生物信号的激活并将其跨细胞膜传输到细胞的细胞质。一种此受体是诱导细胞凋亡的肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族蛋白DR5(也称为TRAILR2)。DR5激活需要例如通过TRAIL配体或激发型抗体，使至少三种非相互作用的受体单体交联以形成稳定的受体三聚体，从而导致跨细胞膜的信号转导。将DR5蛋白三聚体聚集成三聚体“筏”可导致更有效地激活信号级联。对DR5的关注的增加是由于发现其在以下癌症中的表达：膀胱癌(Li等人,Urology,79(4):968.e7-15,(2012))、胃癌(Lim等人,Carcinogen.,32(5):723-732,(2011))、卵巢癌(Jiang等人,Mol.Med.Rep.,6(2):316-320,(2012))、胰腺导管腺癌(Rajeshkumar等人,Mol.CancerTher.,9(9):2583-92,(2010))、口腔鳞状细胞癌(Chen等人,Oncotarget4:206-217,(2013))和非小细胞肺癌(Reck等人,LungCanc.,82(3):441-448,(2013))。这些癌症中某些癌症的当前护理标准包括例如通过阻断DNA合成、阻断细胞分裂或促进细胞凋亡来破坏细胞生长和代谢的化学治疗剂。虽然已发现，在即使不添加另外的交联剂的情况下，诸如替加珠单抗(Tigatuzumab)(CS-1008,DaiichiSankyoCo.Ltd.,公开于美国专利号7,244,429中)的某些抗DR5单克隆抗体在体外和体内有效，但是这些抗体并不导致显著的临床功效。(参见，Reck等人，2013)。然而，最近，几种不同的抗DR5IgM抗体已示出在体外和体内均具有更高的功效。参见，例如，美国专利申请公布号2018-0009897，其以引用的方式整体并入本文。对于难以治疗的肿瘤，需要更好的疗法和对现有疗法的增强，包括与抗DR5IgM抗体的联合疗法。
技术实现思路
本公开提供了一种用于抑制、延迟或减少患有癌症的受试者中恶性细胞生长的方法，其中所述方法包括向需要治疗的受试者施用联合疗法，所述联合疗法包括特异性和激动性结合到DR5的有效量的二聚体IgA抗体或六聚体或五聚体IgM抗体或其多聚的抗原结合片段、变体或衍生物，其中IgA或IgM抗体或其片段的至少三个抗原结合结构域为DR5特异性和激动性的；以及有效量的化学治疗剂，例如，DNA拓扑异构酶I抑制剂、核苷类似物或促凋亡剂，例如，BCL-2抑制剂。在某些方面，抗体或其片段、变体或衍生物的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个或十二个抗原结合结构域可包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH和VL包含六个免疫球蛋白互补性决定区HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3包括抗体的CDR，所述抗体分别包含VH和VL氨基酸序列SEQIDNO:1和SEQIDNO:2；SEQIDNO:3和SEQIDNO:4；SEQIDNO:5和SEQIDNO:6；SEQIDNO:7和SEQIDNO:8；SEQIDNO:9和SEQIDNO:10；SEQIDNO:11和SEQIDNO:12；SEQIDNO:13和SEQIDNO:14；SEQIDNO:15和SEQIDNO:16；SEQIDNO:17和SEQIDNO:18；SEQIDNO:19和SEQIDNO:20；SEQIDNO:21和SEQIDNO:22；SEQIDNO:23和SEQIDNO:24；SEQIDNO:25和SEQIDNO:26；SEQIDNO:27和SEQIDNO:28；SEQIDNO:29和SEQIDNO:30；SEQIDNO:31和SEQIDNO:32；SEQIDNO:33和SEQIDNO:34；SEQIDNO:35和SEQIDNO:36；SEQIDNO:37和SEQIDNO:38；SEQIDNO:39和SEQIDNO:40；SEQIDNO:41和SEQIDNO:42；SEQIDNO:43和SEQIDNO:44；SEQIDNO:45和SEQIDNO:46；SEQIDNO:47和SEQIDNO:48；SEQIDNO:49和SEQIDNO:50；SEQIDNO:51和SEQIDNO:52；SEQIDNO:53和SEQIDNO:54；SEQIDNO:55和SEQIDNO:56；SEQIDNO:82和SEQIDNO:83；SEQIDNO:84和SEQIDNO:85；SEQIDNO:86和SEQIDNO:87；或SEQIDNO:88和SEQIDNO:89；或ScFv序列SEQIDNO:57、SEQIDNO:58、SEQIDNO:59、SEQIDNO:60、SEQIDNO:61、SEQIDNO:62、SEQIDNO:63、SEQIDNO:64、SEQIDNO:65、SEQIDNO:66、SEQIDNO:67、SEQIDNO:68、SEQIDNO:69、SEQIDNO:70、SEQIDNO:71、SEQIDNO:72或SEQIDNO:73，或在一个或多个CDR中具有一个或两个氨基酸置换的六个CDR。在某些方面，抗体或其片段、变体或衍生物的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个或十二个抗原结合结构域可包括抗体VH和VL，其中VH和VL分别包含与以下至少90％同一性的氨基酸序列：SEQIDNO:1和SEQIDNO:2；SEQIDNO:3和SEQIDN本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于抑制、延迟或减少患有癌症的受试者中恶性细胞生长的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用联合疗法，所述联合疗法包含：/n(a)有效量的特异性和激动性结合到DR5的二聚体IgA抗体或六聚体或五聚体IgM抗体或其多聚的抗原结合片段、变体或衍生物，其中所述IgA或IgM抗体或其片段的至少三个抗原结合结构域为DR5特异性和激动性的；以及/n(b)有效量的化学治疗剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180226 US 62/635,033;20181115 US 62/767,9001.一种用于抑制、延迟或减少患有癌症的受试者中恶性细胞生长的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用联合疗法，所述联合疗法包含：
(a)有效量的特异性和激动性结合到DR5的二聚体IgA抗体或六聚体或五聚体IgM抗体或其多聚的抗原结合片段、变体或衍生物，其中所述IgA或IgM抗体或其片段的至少三个抗原结合结构域为DR5特异性和激动性的；以及
(b)有效量的化学治疗剂。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述化学治疗剂为DNA拓扑异构酶I抑制剂。


3.如权利要求2所述的方法，其中所述DNA拓扑异构酶I抑制剂为喜树碱衍生物或其活性变体、异构体或盐。


4.如权利要求2所述的方法，其中所述拓扑异构酶I抑制剂包含伊立替康或拓扑替康。


5.如权利要求4所述的方法，其中所述拓扑异构酶I抑制剂包含伊立替康。


6.如权利要求1所述的方法，其中所述化学治疗剂包含核苷类似物或其活性变体、异构体或盐。


7.如权利要求6所述的方法，其中所述核苷类似物为吉西他滨。


8.如权利要求1所述的方法，其中所述化学治疗剂为促凋亡剂。


9.如权利要求8所述的方法，其中所述促凋亡剂为BCL-2抑制剂或其活性变体、异构体或盐。


10.如权利要求9所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂为Venetoclax。


11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述抗体或其片段、变体或衍生物的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个或十二个抗原结合结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH和VL包含六个免疫球蛋白互补性决定区HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3包含抗体的CDR，所述抗体分别包含VH和VL氨基酸序列SEQIDNO:1和SEQIDNO:2；SEQIDNO:3和SEQIDNO:4；SEQIDNO:5和SEQIDNO:6；SEQIDNO:7和SEQIDNO:8；SEQIDNO:9和SEQIDNO:10；SEQIDNO:11和SEQIDNO:12；SEQIDNO:13和SEQIDNO:14；SEQIDNO:15和SEQIDNO:16；SEQIDNO:17和SEQIDNO:18；SEQIDNO:19和SEQIDNO:20；SEQIDNO:21和SEQIDNO:22；SEQIDNO:23和SEQIDNO:24；SEQIDNO:25和SEQIDNO:26；SEQIDNO:27和SEQIDNO:28；SEQIDNO:29和SEQIDNO:30；SEQIDNO:31和SEQIDNO:32；SEQIDNO:33和SEQIDNO:34；SEQIDNO:35和SEQIDNO:36；SEQIDNO:37和SEQIDNO:38；SEQIDNO:39和SEQIDNO:40；SEQIDNO:41和SEQIDNO:42；SEQIDNO:43和SEQIDNO:44；SEQIDNO:45和SEQIDNO:46；SEQIDNO:47和SEQIDNO:48；SEQIDNO:49和SEQIDNO:50；SEQIDNO:51和SEQIDNO:52；SEQIDNO:53和SEQIDNO:54；SEQIDNO:55和SEQIDNO:56；SEQIDNO:82和SEQIDNO:83；SEQIDNO:84和SEQIDNO:85；SEQIDNO:86和SEQIDNO:87；或SEQIDNO:88和SEQIDNO:89；或ScFv序列SEQIDNO:57、SEQIDNO:58、SEQIDNO:59、SEQIDNO:60、SEQIDNO:61、SEQIDNO:62、SEQIDNO:63、SEQIDNO:64、SEQIDNO:65、SEQIDNO:66、SEQIDNO:67、SEQIDNO:68、SEQIDNO:69、SEQIDNO:70、SEQIDNO:71、SEQIDNO:72或SEQIDNO:73，或在一个或多个所述CDR中具有一个或两个氨基酸置换的六个CDR。


12.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述抗体或其片段、变体或衍生物的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个或十二个抗原结合结构域包含抗体VH和VL，其中所述VH和VL分别包含与以下至少90％同一性的氨基酸序列：SEQIDNO:1和SEQIDNO:2；SEQIDNO:3和SEQIDNO:4；SEQIDNO:5和SEQIDNO:6；SEQIDNO:7和SEQIDNO:8；SEQIDN...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·TY·王，B·A·基特，
申请(专利权)人：IGM生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US