多肽与编码这些多肽的核酸和它们用于预防、诊断或治疗肝脏失调和上皮癌的用途制造技术

本发明专利技术涉及多肽与编码这些多肽的核酸和它们用于预防、诊断和／或治疗肝脏失调和致瘤性失调，特别是肝脏和其他上皮组织的癌、良性肝脏肿瘤如腺瘤和其他增生性肝脏失调如病灶性结节性增生症（ＦＮＨ）和肝硬变的用途。本发明专利技术还涉及诊断和治疗这些失调的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及多肽与编码这些多肽的核酸和它们用于预防、诊断和/或治疗肝脏失调和致瘤性失调，特别是肝脏和其他上皮组织的癌、良性肝脏肿瘤如腺瘤和其他增生性肝脏失调如病灶性结节性增生症(FNH)和肝硬变的用途。本专利技术还涉及诊断和治疗这些失调的方法。
技术介绍
癌的发展的一般特征是遗传突变，该突变改变重要的细胞途径包括，例如，增殖、凋亡(细胞死亡)、对胁迫的应答和上皮/基质相互作用的活性。日益认识到在癌中去调节的核酸的鉴定可以提供对肿瘤转化机理的重要的新的认识。前癌阶段(如肝癌中巨大再生性瘤状体和“大”和“小”细胞改变)中去调节核酸的鉴定可提供对恶性转化中早期事件的理解。类似地，以组织增殖和重塑为特征的失调(如肝脏中FNH和肝硬变)中去调节基因表达的鉴定可以区分参与增殖和恶性转化的核酸。这些去调节的核酸和被编码的基因产物一起具有作为癌的新诊断标记的潜力。此外，这些去调节核酸的产物本身是人类患者中这些失调的预防和/或治疗中治疗性干预靶标。肝脏在蛋白质、脂质、糖类、核酸和维生素代谢中起重要作用。有许多影响肝脏而不能被有效诊断、预防或治疗的失调，如肝细胞癌(HCC)。HCC的检查尤其好地适于癌中去调节的基因表达的鉴定。这是因为HCC的组织样品可以从手术切除的肿瘤得到并且该肿瘤是几乎没有基质组织的被良好局限的实体结构。此外，如上面指出的，可能比较分析良性和恶性肿瘤以及肝硬变—一种非瘤性状态。如果本领域中与肝脏失调相关的差别表达基因鉴定的局限性可以被克服，那么该比较方法可以使得能够鉴定与成熟器官中细胞增殖和组织重塑过程(例如，肝硬变)特别相关的去调节的核酸以及鉴定和分辨与增生(如FNH)和良性和恶性瘤(例如，腺瘤和HCC)相关的基因表达改变。在HCC中对于新的和更好的诊断和治疗能力有迫切的需求。肝癌中去调节的基因可以与胃肠道的其他癌高度相关并且实际上与其他瘤(上皮起源的癌)相关，因为这些组织具有共同的胚胎学起源。在全球基础上，肝细胞癌(HCC)属于最常见的恶性肿瘤，导致每年约1百万例死亡(Ishak等人，1999.肿瘤病理学图表册(Atlas ofTumor Pathology).31卷.Armed Forces Institute of Pathology，华盛顿，DC)。瘤性肝脏失调如HCC和许多其他肿瘤的明确诊断依赖于活检标本的组织病理学评估。一般不采取侵入性手术方法直到症状出现并且那时该疾病通常处于晚期，从而限制了治疗性干预选择。从而，需要改进诊断学和诊断方法。此外，早诊断是关键的但是受到晚发作或者甚至缺乏特定临床症状的妨碍。诊断时，大多数HCC肿瘤不再顺从手术切除(除了被包裹的肿瘤或者羽层状变体)(Chen和Jeng，1997，J.Gastroenterol.Hepatol.12329-34)；而且，它们对细胞抑制疗法具有高度抗性(Kawata等人，2001 Br.J.Cancer 84886-91)。总之，诊断后一年内通常发生死亡。从而，在该领域中高度希望HCC的早检测标记、预防指示剂，和有效预防和/或治疗方案。相反，不像结直肠癌中充分研究的状况，肝脏腺瘤不可能代表HCC的前体病变。类似地，虽然肝硬变和肝炎病毒感染是HCC的明显危险因素，但是这些病症不是发生HCC的前提。某些肝病变如巨大再生性小结节性增生可能代表HCC前期阶段，但是这还没有被证实(Shortell和Schwartz，1991，Surg Gynecol Obstet.173426-31；Anthony，P.in MacSween等人，编者Pathology of the Liver.2001，ChurchillLivingstone，Edinburgh)。尽管通过肝脏切除术和肝脏活检的组织病理学研究可以诊断这些失调，但是没有有效方法可以更早或者非侵入性检测这些状态。再一次迫切需要这些瘤的诊断和预后标记和这些失调的非侵入性检测。在过去的十年中，一些技术已经使得可能同时监视细胞内许多转录物的表达水平(见，例如，Schena等人，1995，Science 270467-470；Lockhart等人，1996，Nature Biotechnology 141675-1680；Blanchard等人，1996，Nature Biotechnology 14，1649；1996，US 5,569,588)。转录物阵列技术已经被用于鉴定在各种失调状态中被上调或下调的基因。一些最近的研究已经利用该技术检查HCC中基因表达的变化。这些研究已经不同地揭示了相对于对照HCC细胞系和HCC组织中编码肝脏特定蛋白质的基因的去调节(例如，过表达和表达不足)。此外，研究揭示了细胞周期控制、胁迫应答、凋亡、脂质代谢、细胞-细胞-相互作用、DNA修复和细胞因子和生长因子产生所必需的基因(Graveel等人，2001，Oncogene 202704-12；Kawai等人，2001，Hepatology33676-91；Lau等人，2000，Oncol.Res.1259-69；Nagai等人，1998，Cancer 82454-61；Okabe等人，2001，Cancer Res 612129-37；Salwcci等人，1999，Oncogene 18181-187；Shirota等人，2001，Hepatology 33832-40；Tackels-Horne等人，2001，Cancer 92395-405；Wu等人，2001，Oncogene 202674-3682；Xu等人，2001，Cancer Res.613176-81)。然而，在这些研究中报导的基因表达模式中没有一致性，这可能是由于实验设计中的不同和/或由于HCC组织本身的异质性。而且，这些HCC的病原学是一个重要的因素慢性乙肝和丙肝病毒感染是HCC的主要原因但是也认识到酒精和慢性肝代谢失调导致HCC并且造成来自这些不同病原学的肿瘤发展的机理可能不同。合起来看，直到现在还没有开发出满意的诊断学和诊断方法以便能够干预肝脏失调。同样的情况应用于肝脏失调和上皮癌的疗法。例如，对于HCC，除了切除和移植，没有有效的治疗选择，但是切除和移植方法仅仅可应用于HCC的早期，受到得到供体肝脏的限制，并且与患者的严重风险相关。此外，这些方法极端昂贵。这些癌对化疗应答极弱，最可能是由于解毒和输出有害化合物的正常肝功能。一些其他治疗选择，如化疗栓塞(chemoembolization)、冷冻疗法和乙醇注射仍然处于实验阶段并且还没有确立这些方法的功效。手术干预仍然是最好的治疗选择但是不可能精确限定肿瘤的程度。因此，该侵入性方法从治疗观点看不是最佳的。此外，特定肝脏功能异常的早期诊断学的缺乏最常导致疾病的进一步发展，其进一步混淆治疗选择并显著地增加这些疾病的患者死亡率(Jansen P.L.，1999，Neth.J.Med.55287-292)。从而，直到现在还没有开发出令人满意的疗法以便能够干预肝脏失调，和其他上皮癌。此外，在本领域状态中，通过差别基因表达揭示的肝脏失调的不同亚型如HCC前体病变、良性肝脏瘤，和代谢性肝脏疾病如酒精肝脏疾病和肝硬变的识别还没有被公开。在表1中提供了本专利技术中评定的一些失调的关键疾病特征的概要。表本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有根据ＳＥＱＩＤ２的序列的分离的多肽，或者其功能变体。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：C居利，C布克，K扎特罗卡尔，
申请(专利权)人：奥里迪斯生物医学研究及开发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]