本发明专利技术涉及用于ｓｇｋ１（血清和糖皮质激素依赖性激酶１）的诊断性检测的物质的利用并涉及利用活性剂以影响ｓｇｋ１来治疗性治疗与组织因子活性紊乱相关的疾病以及涉及与之相关的诊断试剂盒。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于诊断性检测sgk1(血清和糖皮质激素依赖性激酶1)的物质的用途并且涉及用于影响sgk1以治疗性治疗与TF(组织因子)活性紊乱相关的疾病的活性化合物的用途，也涉及与之相关的诊断试剂盒。细胞在它的环境中受到大量外部信号的作用，这些外部信号引起细胞内部的磷酸化/去磷酸化级联反应以便使得这些信号能快速和可逆地从质膜及其受体向细胞质和细胞核传递。只有对参与这些级联反应的个体蛋白进行调控方可使得细胞的高度特异性和适应性成为可能，这种特异性和适应性接下来使得细胞特别快速的对胞外信号反应。特别是激酶，即转移磷酸基至个体底物的蛋白，它们参与这些调控过程。血清和糖皮质激素依赖性激酶(sgk)最初是从大鼠的乳腺癌细胞中克隆得到(Webster MK，GoyaL，Firestone GL.J.Biol.Chem.268(16)11482-11485，1993；WebsterMK，Goya L，Ge Y，Maiyar AC，Firestone GL.Mol.Cell.Biol.13(4)2031-2040，1993)。人的激酶hsgk作为细胞容积(cell volume)调控基因克隆自肝细胞(Waldegger S，Barth P，Raber G，Lang F.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 944440-4445，1997)。据发现(Chen SY，Bhargava A，Mastroberardino L，Meijer OC，Wang J，Buse P，Firestone GL，VerreyF，Pearce D.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 962514-2519，1999；Naray-Fejes-Toth A，Canessa C，Cleaveland ES，Aldrich G，Fejes-TothG.J.Biol.Chem.27416973-16978，1999)大鼠激酶刺激上皮Na+通道(ENaC)。另据显示ENaC的活性升高伴随着高血压(Warnock DG.Kidney Ind.53(1)1824，1998)。据DE 19708173中显示，hsgk1具有相当可观的与许多疾病，如高钠血症、低钠血症、糖尿病、肾功能不全症、高分解代谢症、肝性脑病和微生物或病毒感染相关的诊断潜能，这些疾病通过细胞容积的改变而受到病理生理学上的影响。DE 19917990描述了激酶抑制物，如星形孢菌素(staurosporine)、白屈菜赤碱(chelerythrine)或反式显性抑制性激酶，它们可以用于细胞容积依赖性疾病的治疗。hsgk也在脑中表达(Waldegger S，Barth P，Raber G，Lang F.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 944440-4445，1997)，在脑中它调控Kv1.3电压依赖性K+通道。据显示，这些kv1.3型K+通道参与调控神经兴奋性(PongsO.Physiol.Rev.7269-88，1992)、调控细胞增殖(Cahalan MD和ChandyKG.Cur.Opin.Biotech.8(6)749-756，1997)以及参与调控程序性细胞死亡(Szabo I，Gulbins E，Apfel H，Zhan X，Barth P，Busch AE，Schlottmann K，Pongs O，Lang F，J.Biol.Chem.27120465-20469，LangF.，Szabo I，Lepple-Wienhues A，Siemen D，Gulbins E，News Physiol.Sci.14194-200，1999)。Kv1.3在调控淋巴细胞增殖和功能中也是重要的(Cahalan MD和Chandy KG.Cur.Opin.Biotech.8(6)749-756，1997)。sgk家族的另外两个成员，即sgk2和sgk3已经得以克隆(Kobayashi T，Deak M，Morrice N，Cohen P.Biochem.J.344189-197，1999)。而且，已发现这几种sgk形成了能在转录水平上和转录后水平上受调控的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族。和sgk1相似，sgk2和sgk3也可以通过如胰岛素和IGF1经由PI3激酶途径激活。然而，sgk蛋白家族还远没有被完全了解。因此，本专利技术是基于利用sgk1作为新颖的诊断性和治疗性应用的目的。出乎意料地是，已经可表明，作为与表达失活的sgk1比较，过量表达完整的sgk1引起促凝剂活性的升高。在这个试验体系中，凝固作用由组织因子(TF)引发。TF为47kDa的跨膜糖蛋白，它作为血管细胞或单核细胞与止血系统之间的主要连接链环。在该作用方式中，TF启动了血液凝固级联反应(Davie EW，Fujikawa K，Kisiel W.Biochemistry 3010363-10370，1991)。TF通过以高度亲和性结合至因子VII/VIIa上启动血液的凝固。生成的复合物启动因子IX和X的活化，随之生成了凝血酶。凝血酶，对它来说，催化纤维蛋白原转变为纤维蛋白，引起了纤维蛋白的沉积和血液凝固(Nemerson Y.Blood 711-8，1998)。TF表达的增加不一定和TF生物活性的增加相关。功能活性的TF取决于细胞表面上生物学活性形式的表达。在血管平滑肌细胞(SMCs)和单核细胞中，仅总的细胞TF的10-20％在细胞表面，它们也构成了生物学活性形式，而剩余的TF存在于胞内库中(约30％)以及作为潜在的表面TF(50-60％)(Preissner KT，Nawroth PP，Kanse SM.J.Pathol.190360-372，2000；Schecter AD，Giesen PL，Taby O，Rosenfield CL，Rossikhina M，Fyfe BS，Kohtz DS，Fallon JT，Nemerson Y，TaubmannMB.J.Clin.Invest1002276-2285，1997)。据显示，除了它的凝固效果(Ruef J，Hu ZY，Yin LY，Wu Y，Hanson SR，Kelly AB，Harker LA，Rao GN，Runge MS，Patterson，C.Circ.Res.24-33，1997)，TF也在肿瘤转移和血管生成中也起重要作用(Lwaleed BA和Cooper AJ.MedicalHypotheses.55470-473，2000；Verheul HMW，Jorna AS，Hoekman K，Broxterman HJ，Gebbink MFBG，Pinedo HM.Blood4216-4221，2000)。在该途径中，已经发现的功能性数据说明sgk1的作用适于影响细胞膜上TF的表达和/或功能，并因而适于间接影响血液的凝固能力、肿瘤细胞的粘附性、随后的肿瘤细胞转移以及血管生成和血管生成在其中起作用的疾病。刺激sgk1引起组织因子的表达增加，而抑制sgk1引起活性组织因子的表达降低，因此可能以刺激或抑制的方式间接影响上面描述的适应症。因此，根据本专利技术的目的可以通过独立权利要求1、6、7、22、26和28的主题获得。优选的实施方本文档来自技高网...
【技术保护点】
至少一种用于检测真核细胞中ｓｇｋ１表达和／或功能的物质的用途，用于诊断与ＴＦ（组织因子）活性紊乱相关的疾病。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：弗洛里安朗，
申请(专利权)人：弗洛里安朗，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。