用于确定多组分合成产品混和物对一组活体系统体内的疾病的生物特征谱的影响以及开发新技术方案

本发明专利技术提供了一种用于确定化学多组分混和物对疾病的生物学特征谱的影响的方法，其包括步骤：（ａ）利用多变量分析，通过比较一组具有疾病症状的活体系统的生物学特征谱与一个参照（或健康）组的活体系统的生物学特征谱确定疾病的生物学特征谱；（ｂ）利用多变量分析，确定一系列一种或多种合成组合物的样品对疾病的生物学特征谱的影响，其中样品中的一种或多种合成组合物的浓度有所不同；（ｃ）根据在步骤（ｂ）中获得的信息，制备一组多组分合成产品混和物，预期其对疾病的生物学特征谱表现出所需影响；和（ｄ）利用多变量分析确定在步骤（ｃ）中制备的多组分混和物组对疾病的生物学特征谱的影响。本发明专利技术也提供了一种用于制备药物的方法，以及在步骤（ｃ）中制备的多组分合成产品混和物用于制备基于合成产品的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及生命科学领域以及健康和疾病领域，特别是涉及用于疾病的预防、治疗或治愈的策略和合成产品的开发。与制药公司开发新药物所传统上采用的还原论(reductionistic)方法不同，本专利技术基于针对活体生物体的整体方法以及随后的多组分干预(intervention)策略。例如，这样一种针对活体生物体的整体方法已经成为古代文明中特别是利用草药来源的产品的医学基础。例如，基于草药的方法的一个重要的出发点就是每个健康的生物体都处于平衡中。平衡被认为是机体和精神之间的复杂的相互作用，它在从生物化学组分到我们身体的能量系统控制的所有水平上都有所反映。很多种因素都可以造成内在失衡(internal imbalances)，并导致多种从短期干扰到慢性疾病过程的病变。另外，认识到了每个人的独特性并推进了发展个体化药物的必要性，以获得基于多组分治疗的最优结果。粗略一看，现代西方医学似乎与此有着很大不同。但是，在过去十年间发生在生命科学的基因组革命已经为诊断和治疗的更整体化观点提供了大量的支持。此外，因为在药物基因组学上的新发现，个体化药物的看法现在正受到了大量的关注。尽管内环境稳定的原理作为西方生理学的基石已经超过了1个世纪，但是生物学系统的庞大的复杂性推动着药物研究朝向仅仅设法鉴定并影响造成健康和疾病之间的差异的单个靶点。这个方法的确生成了多种有用的药物，但是也出现了很大的缺陷。事实上，人们都设法通过与常常作为复杂途径的一部分并参与反应级联和反馈环中的单个蛋白的相互作用而影响系统。而现实是大多数疾病都是多因素的，这就意味着治疗单个靶点只提供了部分治疗(减轻症状)，而不能治愈大多数病例。尽管这个认识并不是新的，但是因为所提及的系统的复杂性，发现其它的途径仍是不可能的。但是，现在已经发展出一种方法，它能极为详细地特征性描述(profiling)以及随后对在生物学系统(生物学作用)例如体外(例如细胞培养物)和体内系统(例如动物模型、人)中多组分诱导的变化进行测定。在这个方法中，利用一组特殊的步骤可以非常有效地测定出多个组分与活体生物系统之间的相互作用，其中利用了例如生物统计学和生物信息学等技术。通过这样的测定方法，可以便利地确定出多组分混和物对疾病的生物学特征谱的影响。此外，这些测定使得能够进行对多组分混和物内的有效的和安全的组分的选择并且可以鉴定出它们对疾病的生物学特征谱具有影响所需的相应浓度。本专利技术不同于先前的例如在美国US2003/0096309A1(Borisy等)和WO97/20076(Schmidt等)中所述的概念，先前的概念与设计用于治疗疾病的多组分混和物有关，因为本专利技术不涉及测定细胞水平上的生物学后果，但是提供了在系统水平上的测定值，这对于几乎所有的多因素疾病都是关键的。例如，疾病最初的特征常常是系统内的不同的组织结构之间平衡的偏移，而且通常在系统水平发现生化通讯及控制信号，而不是在细胞类型水平。随着系统复杂性水平的增加，新的性能随之清楚地发生。在存在于系统中的体液，例如血液、CSF或其尿液中的镜像中可发现这种通讯和控制元件。本专利技术使得能够发现描述更低和更高水平的组织和控制的系统描述物、生物标记物，并利用这种信息优化用于(address)在不同途径和不同系统水平上的失调的混和物。因此，本专利技术涉及一种用于确定一种多组分合成产品混和物对疾病的生物学特征谱的影响的方法，其包括步骤(a)利用多变量分析，通过比较一组具有疾病症状的活体系统的生物学特征谱和一个参照(或健康)组的活体系统的生物学特征谱确定疾病的生物学特征谱；(b)利用多变量分析，确定一系列一种或多种合成组合物样品对疾病的生物学特征谱的影响，其中样品中的一种或多种组合物的浓度有所不同；(c)根据在步骤(b)中获得的信息，制备一组多组分合成产品混和物，其预期表现出对疾病的生物学特征谱的所需影响；和(d)利用多变量分析，确定在步骤(c)中制备的多组分混和物组对疾病的生物学特征谱的影响。在本专利技术的一个优选的实施方案中，在步骤(d)之后进行步骤(e)，其中选出一种或多种所述组的混和物，所选出的混和物表现出对疾病的生物学特征谱的所需影响。在本文中，多组分合成产品混和物被定义为合成组合物的混和物，组合物通过化学合成生产，而不是通过天然过程。活体系统(living system)包括人和所有类型的动物。当其应用于动物时，活体系统的组适当地选自一种类型的动物。本专利技术的方法能进行对多种靶干预作用的测定和产品的开发，使得用独特的方法最优化地实施这些干预，揭示有效组分的生物学特征谱。这种独特的方法被称为多维药物学(multidimensionalpharmacology，MDP)和系统生物学方法，其中通过测定并整合代谢数据与其他的特征谱数据例如遗传学和/或蛋白质组学数据研究生物系统。在干预策略中，通过合成产品的实例举例说明了本专利技术对生物作用特别是协同多组分作用的确定。对这些作用的确定不仅仅限定于来源于相同的生命特征谱的复杂混和物在哺乳动物系统中的生物学及协同作用，还能应用于所有可能形式的活体系统。本专利技术并不限于一种特殊类型的疾病，还包括所有的疾病，其中可以确定疾病的生物学特征谱。另外，可以将其应用于预防策略。本专利技术一个重要的优点存在于这样一种事实，就是它给所测定的多组分混和物的效力和安全性提供了科学基础以及它为组合方法的开发策略提供了工具。本专利技术的方法的另一个非常重要的方面是它容许对所有的生物学作用包括加合作用(additive effect)和协同作用进行测定。在健康和疾病研究中，可以用来自对照组(参照组)和患者组(具有有着生物学特征谱的疾病的症状的组)的体液特征谱例如血浆样品测定尽可能多的组分，并评价在两组之间的单个组分或多种组分的模式的差异，以获得对潜在的生物学机制的更好的了解，以检测新的生物标记物/替代(surrogate)标记物，以预测毒理学或药物应答或开发新的干预途径。在本文中，生物标记物被定义为具有可被客观测定的并被评价为正常生物学过程、致病过程或对治疗干预的药物应答的指示物的特征。生物标记物可以是基因、转录物、蛋白质、代谢物、(微量)元素或这些组分的任一组合。本专利技术利用用于直接的或在非线性或线性多维压缩之后的动态建模的模式的概念打开了利用基于组分模式的系统描述研究动态过程的独特途径。在这些研究中，可以以多维方式监测并评价例如经药物干预途径的干扰，以及可以应用方法例如时间序列分析、时间扭曲(time warping)和非线性动态技术。在对用本专利技术方法生成的数据的评价中，添加来自其他来源的其他数据和信息也是重要的，例如来自描述医学诊断和临床化学的患者的临床病历的信息、或在行为、认知、心理学、社会等水平上的疾病研究数据。这些数据可以被包含或结合到本专利技术方法所生成的数据组中，以分类患者或发现亚类(sub-class)或进行其他相关观察。特别是在设计新的组合干预时，产生生物学活性的动物模型常常是优选的，例如在对代谢综合征(肥胖、II型糖尿病、高血压和其他CV相关疾病)的研究中测定胰岛素抗性。当新的合成组合物是在混和物内时(临床前处理)，这些混和物的组成与在模型中的生物学应答特征谱的数据的直接相关是本专利技术的一个优选的实施方案。对于已经使用或容许含有合本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于确定一种多组分合成产品混和物对一组活体系统体内的疾病的生物学特征谱的影响的方法，其包括步骤：　　　　（ａ）利用多变量分析，通过比较一组具有疾病症状的活体系统的生物学特征谱与一个参照（或健康）组的活体系统的生物学特征谱而确定疾病的生物学特征谱；　　　　（ｂ）利用多变量分析，确定一系列一种或多种合成组合物的样品对疾病的生物学特征谱的影响，其中样品中的一种或多种合成组合物的浓度是不同的；　　　　（ｃ）根据在步骤（ｂ）中获得的信息，制备一组多组分合成产品混和物，其预期对疾病的生物学特征谱表现出所需影响；和　　　　（ｄ）利用多变量分析确定在步骤（ｃ）中制备的该组多组分混和物对疾病的生物学特征谱的影响。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：王梅，伦格尔威特凯姆普，扬范德格雷夫，
申请(专利权)人：荷兰应用科学研究会TNO，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]