用新的抗IL13单克隆抗体治疗癌症制造技术

本发明专利技术涉及ＩＬ１３依赖性肿瘤疾病的治疗，包括给予新的抗ＩＬ１３抗体。本发明专利技术还包括使用本发明专利技术的抗体检测患者体内的ＩＬ１３过表达而诊断这类肿瘤或癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
IL13是主要由CD4+T-辅助细胞2型细胞以及NKT细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞产生的多效性Th2细胞因子(Hershey，GKK，JAllergy Clin Immunol.(2003)111677-90)。除了在哮喘、纤维化、慢性肺部阻塞性疾病和溃疡性结肠炎中的病原学作用之外(Wynn，TA，Annu Rev Immunol.(2003)21425-56；Wynn TA.，Nat RevImmunol.(2004)4583-94；Heller F et al.，Immunity(2002)17629-38)，也已知IL13在肿瘤生长(Kapp U et al.，J Exp Med.(1999)1891939-4；Trieu Y et al.，Cancer Res.2004；643271-5)和肿瘤免疫性调节(Terabe M et al.，Cancer Immunol Immunother.2004；5379-85；Terabe M et al.，Nat Immunol.2000；1515-20)中起重要作用。因此，IL13及其受体是癌症的潜在治疗靶。霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma，HL)是一种淋巴结恶性疾病，其特征在于从HL的恶性细胞群Reed-Stemberg(RS)细胞中异常产生多种细胞因子(见Kapp等及Trieu等，如前所述)。IL13还显示出通过自分泌机制促进HL增殖。抗IL13中和单克隆抗体(MAb)显示出在体外抑制HL细胞增殖(Trieu等，如前所述)。累积的证据表明IL13受体在多种人恶性肿瘤细胞系上表达(例如成胶质细胞瘤、头颈部肿瘤、鳞状细胞癌、肾细胞癌、AIDS-相关的Kaposi′s癌、前列腺癌、胰腺癌、及上皮癌如胃、结肠和皮肤的腺癌)(见例如Debinski W et al.J Biol Chem.(1995)27016775-80；Puri RKet al.Blood(1996)874333-9；Maini A et al.J Urol.(1997)158948-53；Debinski W et al.Clin Cancer Res.(1995)11253-8；Kommann M et al.Anticancer Res.(1999)19125-31；Husain SR et al.Blood(2000)953506-13；Kawakami K et al.Cancer Res.(2001)616194-6200)。一种包含与突变形式的假单胞菌外毒素偶联的IL13的重组融合蛋白示出在体外特异性杀死这些肿瘤细胞。因此，这些数据提示IL13受体是介导选择性杀死肿瘤的引人注目的靶位。现在已知抗肿瘤免疫性的主要介体是CD4+Th1细胞和CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。由于朝向Th2的免疫偏移抑制Th1发生，已经提示在癌症患者体内诱导Th2应答是阻遏肿瘤免疫监视的主要机制。Terabe等人示出IL13抑制剂(sIL13R□2-Fc)在小鼠模型中抑制肿瘤复发。应用STAT6或IL4R剔除的小鼠也发现相似的观测结果，但应用IL4剔除的小鼠没有观察到类似的结果。总之，这些结果表明IL13在体内抑制抗肿瘤免疫性中起重要作用。因此，抑制IL13可以促进癌症患者的抗肿瘤免疫性。已经证实基于抗体的治疗方法在治疗各种癌症中非常有效。例如，HERCEPTIN和RITUXAN已经分别被成功用于治疗乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤。本专利技术提供了治疗癌症的另外的方法，这些方法克服了常规治疗方法的限制，并提供了从下文详细描述中将显而易见的额外优势。专利技术概述本专利技术涉及用新的抗IL13单克隆抗体治疗表达IL13的癌症和/或肿瘤。本专利技术使用的抗体包括新的抗IL13抗体，它们特异性并高亲和性地结合糖基化和非糖基化的人IL13，但不结合小鼠IL13，并且以约1∶2(MAb∶IL13)的摩尔比中和人IL13活性。包含衍生自所述抗体的轻链和/或重链可变区的抗原结合区的抗体也包括在本专利技术中。本专利技术的抗体可以是单克隆的，单克隆抗体可以是人抗体、嵌合抗体或人源化抗体。这些抗体例如是228B/C-1、228A-4、227-26和227-43。产生这些抗体的杂交瘤于2003年11月20日保藏在美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，10801 University Blvd.，Manassas，VA 20110-2209)，保藏号分别为PTA-5657、PTA-5656、PA-5654和PTA-5655。这些抗体在体内可以靶向表达IL13的肿瘤细胞。这些抗体在共同在审专利申请(WO＿＿，申请日为2004年12月23日)中描述，所述文献并入本文作参考。可用于本专利技术的抗体还包括如下抗体具有与SEQ ID NO3所示序列有至少95％同源性的VL序列及与SEQ ID NO4所示序列有至少95％同源性的VH序列的抗体；具有与SEQ ID NO5所示序列有至少95％同源性的VL序列及与SEQ ID NO6所示序列有至少95％同源性的VH序列的抗体；具有与SEQ ID NO7所示序列有至少95％同源性的VL序列及与SEQ ID NO8所示序列有至少95％同源性的VH序列的抗体。本专利技术还包括一种重组抗体分子或者其结合IL13的片段，其包含至少一个抗体重链或其结合IL13的片段和至少一个抗体轻链或其结合IL13的片段以及来自人单克隆抗体的构架区，所述至少一个抗体重链或其结合IL13的片段在第31-35(CDR1)、50-65(CDR2)和95-102(CDR3)(Kabat编号)位包含来自小鼠抗IL13抗体的非人CDR，其中第27-30位具有氨基酸Gly 26、Phe 27、Ser28、Leu 29、Asn 30(SEQ ID NO18)，所述至少一个抗体轻链或其结合IL13的片段在第24-34(CDR1)、50-56(CDR2)和89-97(CDR3)位包含来自小鼠抗IL13抗体的非人CDR。用于本专利技术的抗体还包括本专利技术的抗体的结合人抗原的抗体片段，包括但不限于Fab、Fab′和F(ab′)2、Fd、单链Fv(scFv)、单链抗体、二硫键连接的Fv(sdFv)。本专利技术还包括包含VL或VH结构域的单域抗体。一个实例是具有SEQ ID NO152所示序列的scFv。用于本专利技术的抗体还包括单克隆抗体228B/C-1的人源化序列。这些人源化的重组抗体分子包含一个可变轻链区，其包含式为FRL1-CDRL1-FRL2-CDRL2-FRL3-CDRL3-FRL4的氨基酸序列，其中FRL1由SEQ ID NO20-25的任一个序列组成；CDRL1由SEQ IDNO99-103的任一个序列组成；FRL2由SEQ ID NO29组成；CDRL2由SEQ ID NO104-114的任一个序列组成；FRL3由SEQ ID NO30-56的任一个序列组成；CDRL3由SEQ ID NO115-116的任一个序列组成；FRL4由SEQ ID NO57-59的任一个序列组成；所述人源化的重组抗体分子还包含一个可变重链区，其包含式为FRH1-CDRH1-FRH2-CDRH2-FRH本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗表达和／或结合ＩＬ１３的肿瘤的方法，包括给予有效量的抗ＩＬ１３抗体或其结合片段，其中所述抗体或片段特异性并高亲和性地结合糖基化和非糖基化的人ＩＬ１３，并且以约１∶２（ＭＡｂ∶ＩＬ１３）的摩尔比率中和人ＩＬ１３活性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯锡忠，马修莫伊尔，
申请(专利权)人：泰勒公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]