本发明专利技术提供了药用组合物，其包含标识为SEQ ID No.1的APL型肽、pH 3.9‑4.7的乙酸钠缓冲液和至少一种选自蔗糖和海藻糖的稳定化糖。所述药用组合物可用于治疗与嗜中性粒细胞或蛋白质瓜氨酸化增加相关的炎性疾病。在这些炎性疾病之中包括类风湿性关节炎(RA)、幼年特发性关节炎(JIA)、强直性脊椎炎(AS)、阿尔茨海默病和肝或肺纤维化。本发明专利技术还公开了用于通过施用治疗有效量的标识为SEQ ID No.1的APL型肽的药用组合物来治疗所述疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含APL型肽的药用组合物
本专利技术涉及医学领域，特别是涉及包含APL(AlteredPeptideLigand(变构肽配体))型的经修饰的肽的药用组合物。向有此需要的患者施用所述组合物减少与蛋白质瓜氨酸化相关联的事件。所述组合物可用于治疗炎性疾病，例如类风湿性关节炎(RA)、强直性脊椎炎(AS)、幼年特发性关节炎(JIA)、肝纤维化和阿尔茨海默病。现有技术瓜氨酸化是蛋白质的一种翻译后修饰，其将精氨酸的胍基基团(正电荷)转化为经瓜氨酸化的脲基基团(中性)。肽基精氨酸脱亚胺酶(PAD)负责催化所述转化(BickerK.L.,ThompsonP.R.2013,Biopolymers.99:155-163)。在RA中，暴露于引发疾病的环境因素和嗜中性粒细胞的NETosis(NETs：NeutrophilExtracellularTraps(嗜中性粒细胞细胞外陷阱))是经瓜氨酸化的自身抗原的主要来源。NETosis是程序性细胞死亡的一种形式，其中发生与嗜中性粒细胞的核形态学变化相关联的质膜破裂。嗜中性粒细胞的细胞质内容物向细胞外空间的释放(具有富含抗微生物蛋白质颗粒和酶的染色质网格的外观)形成了所谓的嗜中性粒细胞细胞外陷阱。在该过程中，释放出PAD酶和经瓜氨酸化的组蛋白H3，其转变为强有力的自身抗原(KonigM.F.,AndradeF.2016.FrontImmunol.7:461)，并且增加了侵袭软骨的滑膜成纤维细胞的炎性应答。另一方面，引发RA的环境因素引起形成细胞外基质的细胞的细胞凋亡和坏死性死亡。坏死的细胞向细胞外空间释放其细胞质内容物。在该过程期间，还释放出PAD酶，其由于在细胞外空间中升高的钙水平而被激活并且使本身蛋白质瓜氨酸化。嗜中性粒细胞的NETosis还与AS和JIA的发病机理相关联(GiaglisS等人,2016.Front.Pediatr.4:97)。另一方面，NETosis可以加剧神经炎性过程，促进阿尔茨海默病患者的血管和实质的损害(PietronigroEC等人,2017.Front.Immunol.8:211)。此外，NETosis是对于与波形蛋白的瓜氨酸化相关联的在一些组织例如肺和肝组织中的纤维化的发展做出贡献的生物学过程(BranzkN,PapayannopoulosV.SeminarsinImmunopathology.2013,35(4):513-530)。特别地，在RA中已经描述了几种作为瓜氨酸化的靶标的蛋白质，其中包括纤维蛋白原、角蛋白、纤连蛋白、波形蛋白、II型胶原和α-烯醇化酶(McInnesIB,SchettG.2011.NEnglJMed.365(23):2205-2219)。另一方面，已发现波形蛋白的瓜氨酸化对于AS、JIA、肝和肺纤维化以及阿尔茨海默病的发病机理做出了重大贡献(S.Gudmann等人,2015.Autoimmunity48:73-79)。在RA过程期间，在与被经瓜氨酸化的肽激活的辅助T细胞相互作用后，B细胞增殖并且分化为分泌抗经瓜氨酸化的蛋白质的抗体(ACPA：anti-citrullinatedproteinantibody)的细胞。ACPA在50％的患者中被发现，在RA开始前大约一年。在动物模型中的研究暗示，这些自身抗体从关节外位点迁移至滑膜引发关节炎症。此外，在滑膜中ACPA的存在是关于该疾病的一个风险因素，因为这些自身抗体识别经瓜氨酸化的波形蛋白分子并且诱导单核细胞分化为破骨细胞，其促进骨的再吸收和破坏(Martin-MolaE.等人,2016.RheumatolInt.36(8):1043-1063)。对于RA的发病机理明显地做出贡献的一个要素是嗜中性粒细胞被在滑膜液中或在软骨表面上沉积的免疫复合物激活(Rollet-LabelleE.等人,2013.JInflamm(Lond).10(1):27)。这些嗜中性粒细胞引发严重损害关节的细胞毒性产物(前列腺素、蛋白酶和氧自由基)的合成和释放。嗜中性粒细胞通过四种机制来负责组织安排炎性过程：(1)细胞因子和趋化因子的分泌，其中包括IL-23、IL-12、RANKL(核因子-κB受体激活物配体)和IL-18，其引起破骨细胞和B淋巴细胞的激活；(2)II类主要组织相容性复合物分子的表达的增加；(3)引起破坏关节的其他细胞类型的激活的细胞-细胞相互作用；和(4)激活或失活在关节损害中所牵涉的细胞因子和趋化因子的蛋白酶的释放(WrightH.L等人,2014.NatRevRheumatol.10(10):593-601)。嗜中性粒细胞具有相对短的半寿期，大约在30分钟和8小时之间。蛋白质复合物S100A8/9占这些细胞的胞质溶胶的蛋白质的40％，该复合物介导嗜中性粒细胞的程序性细胞死亡(MAtallah等人,2012.PLoSONE7:2(e29333))。S100A8和S100A9通常形成称为钙防卫蛋白的复合物。S100A8和S100A9作为钙防卫蛋白引起嗜中性粒细胞的趋化性，以在pM和nM范围内的浓度。钙防卫蛋白(S100A8/9)以高浓度存在于局部炎症位点处或者存在于具有炎性疾病(例如尤其是RA、纤维化和克罗恩病)的患者的血清中(Cerezo,L.等人,2011.ArthritisRes.Ther.13(4):R122)。Cohen和Monsonego在公开号为WO2009090650的专利申请中要求保护衍生自HSP60的肽与β-淀粉样蛋白相组合地用于治疗阿尔茨海默病的用途。所述肽包含HSP60的氨基酸458-474的序列。其他作者披露了还防止β-淀粉样蛋白聚集的小肽用于治疗阿尔茨海默病的用途(PSundaram等人.PatentsonPotentialDrugstoTreatAlzheimer’sDisease:SpecialEmphasisonSmallPeptides.2014.9:71-75)。专利申请号PCT/IL2003/000132要求保护衍生自HSP60的肽p277(其能够通过2型TLR受体来调节T细胞的活性)用于治疗各种慢性炎性疾病(其中提及肺纤维化)的用途。在公开号为WO2006032216的专利申请中，要求保护在序列表中标识为SEQIDNo.1的APL型肽，以及其在治疗RA中的用途。另一方面，在专利EP2374468中披露了所述肽在治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎和I型糖尿病中的用途。迄今为止，还不存在引起ACPA水平、NETosis和蛋白质瓜氨酸化生物学过程的显著降低的有效疗法。对于自身免疫性关节炎例如RA、JIA和AS，以及对于也以本身蛋白质瓜氨酸化为特征的其他疾病(如阿尔茨海默病以及肝和肺纤维化的情况)，均不存在有效医治。因此，获得提供相对于在该类型疾病的治疗中存在的药物而言的治疗优点的药品仍然是令人感兴趣的。专利技术描述本专利技术解决了上面提及的问题，因为它提供了这样的药用组合物，其包含标识为SEQIDNo.1的APL型肽、pH3.9-4.7的乙酸钠缓冲液和至少一种选自蔗糖和海藻糖的稳定化糖。SEQIDNo.1的肽衍生本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.药用组合物，其包含标识为SEQ ID No.1的APL型肽、pH 3.9-4.7的乙酸钠缓冲液和至少一种选自蔗糖和海藻糖的稳定化糖。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171229 CU 2017-01761.药用组合物，其包含标识为SEQIDNo.1的APL型肽、pH3.9-4.7的乙酸钠缓冲液和至少一种选自蔗糖和海藻糖的稳定化糖。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述肽处于0.5mg/mL至10mg/mL的浓度。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述乙酸钠缓冲液具有30mM至70mM的浓度。
4.根据权利要求1的组合物，其中所述稳定化糖在10mg/mL至40mg/mL的范围内。
5.根据权利要求1至4的组合物，其以液体形式或者是重悬浮冻干粉的产品。
6.权利要求1至4中任一项的药用组合物在制备...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·D·C·多明格斯奥尔塔，C·M·洛佩扎巴德，L·J·冈萨雷斯洛佩兹，V·A·贝萨达佩雷斯，
申请(专利权)人：遗传工程与生物技术中心，
类型：发明
国别省市：古巴;CU
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