本发明专利技术涉及ＩＬ－１８结合蛋白，特别是结合人白介素－１８（ｈＩＬ－１８）的抗体。具体地说，本发明专利技术涉及全人抗体的抗体。优选地，抗体具有体外和体内对于ｈＩＬ－１８的高亲和性和／或中和ｈＩＬ－１８的性质。本发明专利技术的抗体可以是全长抗体或者其抗原结合部分。还提供了本发明专利技术抗体的制备方法和使用方法。本发明专利技术的抗体或抗体部分用于对例如患有其中ｈＩＬ－１８活性是有害的疾病的人受治疗者检测ｈＩＬ－１８和用于抑制ｈＩＬ－１８活性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及白细胞介素18(IL-18)结合蛋白，特别涉及它们在急性和慢性炎症疾病的预防和/或治疗中的用途。
技术介绍
最早在1989年白细胞介素-18(IL-18)被描述为γ-干扰素诱导因子(IGIF)，并且是促炎症细胞因子，除了具有诱导γ-干扰素的能力外，还具有多方面功能。这些生物学性能包括NF-κb的激活，Fas配体表达，CC和CXC趋化因子的诱导，感受态人免疫缺陷病毒的增加的产生。由于IL-18有诱导T细胞和巨噬细胞中γ-干扰素产生的功能，它在Th1-型免疫应答中和参与先天和后天免疫性中起着重要作用。IL-18就其结构和功能来说涉及IL-1家族。有关IL-18结构，功能和生物学活性，参见，例如Dinarello，C.等(1998)J.Leukoc.Biol.63658-654；Dinarello，C.A.(1999)Methods 19121-132；和Dinarello，C.A.(1999)J.Allergy Clin.Immunol.10311-24；(McInnes，I.B.等(2000)Immunology Today 21312-315；Nakanishi，K.等(2001)Ann.Rev.Immunol 19423474。细胞内IL-18-原在内毒素-刺激的细胞中经胱天蛋白酶1(Ghayur，T.等，(1997)Nature 386619-623；Gu，Y.等，(1997)Science275206-209)，在Fas-L或细菌DNA刺激细胞中经胱天蛋白酶4，5和6蛋白酶解加工成18kDa活性形式(Tsutsui，H.等，(1999)Immunity 11359-67；Ghayur，T.，没有出版的Observations)。IL-18-原还被其他蛋白酶解加工，例如嗜中性白细胞蛋白酶3(Sugawara，S.等，(2001)J.Immunol.，167，6568-6575)，胱天蛋白酶3(Akita，K.等，(1997)J.Biol.Chem.272，26595-26603)，和丝氨酸蛋白酶弹性蛋白酶和组织蛋白酶(Gracie J.A.，等，(2003)Journal of Leukocyte Biology73，213-224)。人和鼠IL-18没有常规的前导序列，并且细胞成熟IL-18释放的原理还不十分清楚。IL-18的生物活性通过IL-18与由两个亚基构成的异二聚体IL-18受体(IL-18R)结合而介导α-亚基(IL-1R家族中的一员，也称作IL-1R-相关蛋白-1或IL-1Rrp1)和β-亚基(也称作IL-18R辅助蛋白，IL-18AP或AcPL)。IL-18Rα亚基直接结合IL-18，但是不能信号传导。β-亚基本身不结合IL-18，但是与α-亚基联合形成信号转导必需的高亲和性受体(KD＝～0.3nM)(Sims，J.E.，(2002)Current OpinImmunol.14117-122)。通过IL-18αβ复合体的IL-18信号传导类似于IL-1R和Toll样受体(TLR)系统。IL-18R信号传导利用信号传导分子，例如MyD88，IRAK，TRAF6，并且产生和IL-1产生的相似的响应(例如，NIK，IkB激酶，NF-kB，JNK和p38 MAP激酶的激活)。介导IL-18生物活性对IL-18Rα和信号传导分子的需要已经分别使用IL-18Rα-亚基(Hoshino K.，等(1999)J.Immunol.1625041-5044；)，MyD88(AdachiO.，等(1998)Immunity 9143-150)或IRAK(Kanakaraj P.，(1999)J.Exp.Med.1891129-1138)敲除证实了。结合IL-18的抗体是本领域公知的。EP 0 974 600公开了能中和IL-18的小鼠抗体。抗IL-18人抗体在PCT公开WO 0158956中公开，这里引作参考。本专利技术提供了能以高亲合力结合IL-18，结合并中和IL-18的结合蛋白质的新的家族，人抗体，及其片段。专利技术概述本专利技术提供IL-18结合蛋白，特别是人IL-18的抗体，以及制备和使用这样的蛋白质的方法。本专利技术的一个方面是提供使用IL-18调谐子调节基因表达的方法。本专利技术的一个方面是提供包括能结合人IL-18的抗原结合结构域的结合蛋白质。在一个实施方案中，抗原结合结构域包括至少一个包括选自下面的氨基酸序列的CDRCDR-H1.X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(SEQ ID NO42)，其中 X1是S，N，H，R，或Y；X2是Y，G，R，S，或C；X3是W，G，Y，D，S，V，或I；X4是I，H，W，Y，M，L，或D；X5是G，Y，S，N，或H；X6是W，或者不存在；和X7是T，S，G，或者不存在；CDR-H2.X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17(SEQ ID NO43)，其中；X1是F，Y，H，S，或V；X2是I，或F；X3是Y，S，或W；X4是P，Y，或S；X5是G，S，R，或D；X6是D，或G；X7是S，T，G，或R；X8是E，T，I，或N；X9是T，Y，N，I，K，或H；X10是R，Y，或S；X11是Y，N，或S；X12是S，P，A，或V；X13是P，S，或D；X14是T，L，或S；X15是F，K，或V；X16是Q，S，或K；和X17是G，或者不存在；CDR-H3.X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18(SEQ ID NO44)，其中；X1是V，D，E，S，或C；X2是G，R，D，S，K，L，Y，或A；X3是S，G，Y，或R；X4是G，S，Y，N，T，或D； X5是W，S，A，G，Y，或T；X6是Y，G，S，F，W，或N；X7是P，S，F，Y，V，G，W，或V；X8是Y，F，D，P，M，I，或N；X9是T，W，D，L，Y，E，P，F，或G；X10是F，D，Y，H，V，Y，或者不存在；X11是D，Y，F，L，或者不存在；X12是I，D，Y，或者不存在；X13是Y，或者不存在；X14是Y，或者不存在；X15是G，或者不存在；X16是M，或者不存在；X17是D，或者不存在；和X18是V，或者不存；CDR-L1.X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17(SEQ ID NO45)，其中；X1是R，或K；X2是A，G，或S；X3是S；X4是E，R，Q，或H；X5是S，I，T，或N；X6是I，V，L，或F；X7是S，G，L，N，或R；X8和S，G，Y，R，N，H，或D；X9是N，G，Y，R，或S；X10是L，Y，S，或D；X11是A，L，N，V，G，或D；X12是A，N，E，K，G，或者不存在；X13是K，T，N，或者不存在；X14是N，Y，T，或者不存在；X15是Y，L，或者不存在；X16是L，C，Y，或者不存在；和 X17是A，D，或者不存在；CDR-L2.X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(SEQ ID NO46本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种包括能结合人ＩＬ－１８的抗原结合结构域的结合蛋白，所述抗原结合结构域包括至少一个包括选自下面的氨基酸序列的ＣＤＲ： ＣＤＲ－Ｈ１．Ｘ↓［１］－Ｘ↓［２］－Ｘ↓［３］－Ｘ↓［４］－Ｘ↓［５］－Ｘ↓［６］－Ｘ↓［７］（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２），其中： Ｘ↓［１］是Ｓ，Ｎ，Ｈ，Ｒ，或Ｙ； Ｘ↓［２］是Ｙ，Ｇ，Ｒ，Ｓ，或Ｃ； Ｘ↓［３］是Ｗ，Ｇ，Ｙ，Ｄ，Ｓ，Ｖ，或Ｉ； Ｘ↓［４］是Ｉ，Ｈ，Ｗ，Ｙ，Ｍ，Ｌ，或Ｄ； Ｘ↓［５］是Ｇ，Ｙ，Ｓ，Ｎ，或Ｈ； Ｘ↓［６］是Ｗ，或者不存在；和 Ｘ↓［７］是Ｔ，Ｓ，Ｇ，或者不存在； ＣＤＲ－Ｈ２．Ｘ↓［１］－Ｘ↓［２］－Ｘ↓［３］－Ｘ↓［４］－Ｘ↓［５］－Ｘ↓［６］－Ｘ↓［７］－Ｘ↓［８］－Ｘ↓［９］－Ｘ↓［１０］－Ｘ↓［１１］－Ｘ↓［１２］－Ｘ↓［１３］－Ｘ↓［１４］－Ｘ↓［１５］－Ｘ↓［１６］－Ｘ↓［１７］（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３），其中； Ｘ↓［１］是Ｆ，Ｙ，Ｈ，Ｓ，或Ｖ； Ｘ↓［２］是Ｉ，或Ｆ； Ｘ↓［３］是Ｙ，Ｓ，或Ｗ； Ｘ↓［４］是Ｐ，Ｙ，或Ｓ； Ｘ↓［５］是Ｇ，Ｓ，Ｒ，或Ｄ； Ｘ↓［６］是Ｄ，或Ｇ； Ｘ↓［７］是Ｓ，Ｔ，Ｇ，或Ｒ； Ｘ↓［８］是Ｅ，Ｔ，Ｉ，或Ｎ； Ｘ↓［９］是Ｔ，Ｙ，Ｎ，Ｉ，Ｋ，或Ｈ； Ｘ↓［１０］是Ｒ，Ｙ，或Ｓ； Ｘ↓［１１］是Ｙ，Ｎ，或Ｓ； Ｘ↓［１２］是Ｓ，Ｐ，Ａ，或Ｖ； Ｘ↓［１３］是Ｐ，Ｓ，或Ｄ； Ｘ↓［１４］是Ｔ，Ｌ，或Ｓ； Ｘ↓［１５］是Ｆ，Ｋ，或Ｖ； Ｘ↓［１６］是Ｑ，Ｓ，或Ｋ；和 Ｘ↓［１７］是Ｇ，或者不存在； ＣＤＲ－Ｈ３．Ｘ↓［１］－Ｘ↓［２］－Ｘ↓［３］－Ｘ↓［４］－Ｘ↓［５］－Ｘ↓［６］－Ｘ↓［７］－Ｘ↓［８］－Ｘ↓［９］－Ｘ↓［１０］－Ｘ↓［１１］－Ｘ↓［１２］－Ｘ↓［１３］－Ｘ↓［１４］－Ｘ↓［１５］－Ｘ↓［１６］－Ｘ↓［１７］－Ｘ↓［１８］（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４），其中； Ｘ↓［１］是Ｖ，Ｄ，Ｅ，Ｓ，或Ｃ； Ｘ↓［２］是Ｇ，Ｒ，Ｄ，Ｓ，Ｋ，Ｌ，Ｙ，或Ａ； Ｘ↓［３］是Ｓ，Ｇ，Ｙ，或Ｒ； Ｘ↓［４］是Ｇ，Ｓ，Ｙ，Ｎ，Ｔ，或Ｄ； Ｘ↓［５］是Ｗ，Ｓ，Ａ，Ｇ，Ｙ，或Ｔ； Ｘ↓［６］是Ｙ，Ｇ，Ｓ，Ｆ，Ｗ，或Ｎ；...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：T加于尔，B拉布科夫斯基，JW沃斯，L格林，J巴布库克，XC贾，J韦勒，JS康，B赫德伯格，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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